非酒精性脂肪性肝病-刘林玲

非酒精性脂肪性肝病的指南学习

（NAFLD）

威远县人民医院消化肿瘤内科刘林玲参考指南2015年日本胃肠病学会非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎的循证医学临床治疗指南2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南：非酒精性脂肪性肝病2016年英国国家卫生与临床优化研究所非酒精性脂肪性肝病的评估和管理指南世界胃肠病学会全球指南：非酒精性脂肪性肝及非酒精性脂肪性肝炎（2014年）非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）第15版《实用内科学》目录流行病学定义疾病谱发病机制诊断与NAFLD相关的常见代谢紊乱治疗小结流行病学NAFLD和NASH的发病情况

from

世界胃肠病学会全球指南：NAFLD及NASH（2014年）欧美等发达国家普通人群中NAFLD的发病率高达20%-40%，亚洲国家为12%-30%。肥胖症患者NAFLD的发病率为60%-90%，NASH为20%-25%。2型糖尿病患者和高脂血症患者NAFLD的发病率分别为28%-55%和27%-92%。中国发达城区成人NAFLD的发病率为15%左右。西方国家，NAFLD/NASH相关HCC占所有HCC的10%-24%。

from15版

实用内科学定义NAFLD是一种无过量饮酒史，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪储存为特征的临床病理综合征。—《14版实用内科学》NAFLD是一种无过量饮酒和其他明确肝损害因素所致，以肝实质细胞脂肪变性为特征的临床病理综合征。—《15版实用内科学》NAFLD是一种胰岛素抵抗相关的代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史。—《2010中国指南》NAFLD以肝脏脂肪过量聚集，并伴胰岛素抵抗为特征。（组织学分析存在5%以上肝细胞脂肪变性，或通过核磁共振质子波谱或定量脂肪/水选择核磁共振成像评估质子密度脂肪组分超过5.6%。)—《2016欧洲指南》NAFLD三大要素123无过量饮酒史肝脂肪变性胰岛素抵抗疾病谱NAFLD疾病谱NAFLD主要包括单纯性脂肪肝（NAFL）、NASH、非酒精性脂肪性肝纤维化和肝硬化（14版实用内科学）NAFLD在组织学上分为非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH两种类型。NAFL存在脂肪变性，无肝细胞损伤，多为良性、无进展性。NASH存在脂肪变性，合并肝细胞损伤，伴或不伴肝纤维化，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。（15版实用内科学）NAFLD疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。（2010中国指南）NAFLD疾病谱NAFLD包括两种预后不同的病理诊断，即NAFL和NASH，后者病变程度更为严重，包括纤维化、肝硬化、肝细胞癌。（2016欧洲指南）NAFL被认为良性、无进展，NASH是疾病的进展形式，可进展为肝硬化、甚至HCC。（2015日本指南）。问题NAFLD疾病谱的分型尚未完全统一。NASH是否包括肝硬化和肝细胞癌？NASH是否包括肝纤维化？发病机制发病机制二次打击学说：初次打击主要是指胰岛素抵抗引起的肝细胞内脂质，特别是甘油三酯沉积，引起线粒体形态异常和功能障碍。第二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，形成脂质过氧化产物，导致损伤肝细胞内磷脂膜氧化，溶酶体自噬异常，凋亡信号通路活化；内质网应激，炎症因子通路活化，促进脂肪变性。多重打击学说：指多重打击同时发挥作用。即遗传因素（家族聚集、种族、adiponutrin酶突变）、环境因素（胰岛素抵抗、肠道菌群紊乱、脂肪细胞因子失调、氧化应激等）共同导致NAFLD的发生和发展。from《15版实用内科学》发病机制NAFLD通常不被认为是一种原发性疾病，而被认为是代谢综合征的一个组成成分，即肝脏表现。二次打击学说：第一次打击为肝脂肪变性，第二次打击为脂肪堆积的肝脏发生慢性炎症反应、脂质过氧化损伤等，诱发炎症和纤维化。多平行打击学说：多重打击同时发挥作用。这一假说的基础是基于内质网应激和内因子介导的应激能够同时诱发脂肪变性和坏死性炎症。from《2015日本指南》诊断标准明确NAFLD的诊断标准需符合以下三项条件，（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇<140g/周（女性<70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝脏组织学符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD组织学定义为:(1)肝脏影像学符合弥漫性脂肪肝诊断标准且无其他的原因可解释；和（或）（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断from《14、15版实用内科学》《2010中国指南》NAFLD的诊断标准：依据以下三个标准：（1）影像学或组织学检查发现肝脂肪变性；（2）排除ALD；（3）排除其他肝脏疾病：如病毒性肝炎，自身免疫性肝病和代谢遗传性肝病。“非酒精性”的标准：酒精摄入量女性<20g/日，男性<30g/日。NASH的诊断依据肝活检存在脂肪性肝炎。

from《2015日本指南》NAFLD/NASH的诊断流程图from2015日本指南推荐意见除了肝脏酶学外，所有存在脂肪变性的个体均应筛查代谢综合征的特征。所有持续肝脏酶学异常的个体均应筛查NAFLD，因为NAFLD是肝脏酶学升高的主要原因。存在代谢综合征特点的个体，应该常规通过肝脏酶学和（或）超声筛查NAFLD。高风险患者（年龄>50岁，2型糖尿病，代谢综合征）建议查找有无进展期疾病。from《2016欧洲指南》推荐意见伴胰岛素抵抗和（或)代谢风险因子的患者,如肥胖、代谢综合征，需要依靠过量的肝脏脂肪检测进行NAFLD排查。存在脂肪变性的个体需要筛查NAFLD的继发原因，包括对酒精摄入情况进行认真评估，也应该考虑中等量酒精摄入和代谢因素在脂肪肝中的相关作用。为避免严重的肝损伤，应及时发现可能与NAFLD共存的其他慢性肝病。from《2016欧洲指南》推荐意见超声是NAFLD首选的一线影像学诊断方法。当影像学方法不适用时（如大规模流行病学研究），血清学标志物或评分可作为诊断脂肪变性的替代方法。NASH需要通过肝穿刺诊断，明确肝细胞脂肪变性、气球样变和小叶炎症（临床、生化或影像学不能区分NASH和脂肪变性，尚无有效的诊断NASH的非侵袭性方法）from《2016欧洲指南》推荐意见-进展性肝纤维化推荐为NAFLD患者提供进展性肝纤维化的筛查。考虑应用增强肝纤维化（EIF）检测排除进展性肝纤维化。EIF是根据血清透明质酸（HA）、Ⅲ型胶原（PⅢNP）、基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）1的数值，由公式计算得出的分值。研究表明EIF诊断肝纤维化的敏感度可达90%以上，但未讲到特异性。from《2016英国指南》与NAFLD相关的常见代谢紊乱与NAFLD相关的常见代谢紊乱肝外表现NAFLD是2型糖尿病、高血压和慢性肾功能不全的危险因素。对2型糖尿病而言，NAFLD是心房颤动、心肌梗死、缺血性脑卒中以及心源性死亡的危险因素。from《2016英国指南》肝外表现NAFLD进展与代谢紊乱的持续和恶化有关。20%-50%NAFLD患者可发现慢性肾脏疾病，尤其是在肝穿刺证实的NASH患者中。NAFLD也与结直肠癌、代谢性骨病（维生素D缺乏、骨质疏松）和罕见的代谢疾病（脂肪代谢紊乱、糖原储积病）相关。from《2016英国指南》推荐意见-肥胖肥胖是由胰岛素抵抗驱动的，是NAFLD的主要表现和风险因子，也会增加疾病进展的风险。多数诊断为NAFLD的体型偏瘦的患者，即使代谢紊乱没有超重的NAFLD的患者严重，也会表现出胰岛素抵抗和体脂的改变。因为疾病进展，仍然需要随访。from《2016欧洲指南》推荐意见-糖尿病NAFLD患者需要通过空腹或随机血糖或糖化血红蛋白筛查糖尿病，如有可能，在高危组通过OGTT筛查糖尿病。在2型糖尿病患者中，无论肝酶水平如何应查找是否存在NAFLD，因为2型糖尿病患者进展风险很高。from《2016欧洲指南》推荐意见-高血压、心血管疾病与高血压相关的，伴随肝纤维化的NASH患者应该密切随访，因为其疾病进展的风险很高。心血管并发症经常决定NAFLD的结果，所有NAFLD患者均应进行心血管疾病的筛查。from《2016欧洲指南》NAFLD与肥胖、糖尿病、高血压、慢性肾脏病等多种疾病关系密切。对于NAFLD患者应注意筛查有无糖尿病、心血管疾病等。对于NAFLD，有高血压、心血管疾病者，应加强随访。治疗首要目标为：改善胰岛素抵抗，次要目标为：减少肝脏脂肪沉积。关键是控制饮食和适量运动药物治疗：（1）噻唑烷二酮可用于肝活检证实的NASH患者。（2）二甲双胍并不能改善NAFLD患者肝组织学损害，不推荐用于NAFLD。（3）如无明显肝功能异常、失代偿期肝硬化，NAFLD患者可安全使用ARB和他汀类药物。（4）Omega-3可作为NAFLD患者高甘油三酯一线治疗药物。（5）维生素E可作为无糖尿病患者NAFLD/NASH患者成人的一线治疗药物。（6）无足够证据推荐NAFLD/NASH患者常规使用护肝药物。可根据疾病的活动度及病期酌情使用。from《14、15实用内科学》

治疗原则NAFLD的治疗取决于病理组织学改变。

如果肝活检组织学检查提示患者仅存在单纯肝脂肪变性而无脂肪性肝炎或肝纤维化，建议改变生活方式、减肥以及增加运动量；如果重度肥胖可以考虑进行减肥手术。

对于NASH患者，治疗取决于基础疾病。如果未合并其他疾病，仅需调整生活方式、减肥以及增加运动量；如果患者存在其他基础代谢紊乱，除了减肥需同时治疗这些伴随病。

from《2015日本指南》

生活方式相关干预以及减肥手术

1、问：减肥对于NAFLD有效吗？答：推荐采取饮食和运动的方法，进行3-12月，以改善NAFLD患者的肝功能和组织学。

2、问：什么饮食方法有益于改善NAFLD？答：进食低热量饮食可改善NAFLD患者的肝功能和脂肪变性。为了改善NAF