药理学 35肾上腺皮质激素类药

陈冰冰

第三十五章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素

（adrenocorticalhormones）是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，属甾体类化合物。盐皮质激素：

（球状带）

醛固酮(aldosterone）去氧皮质酮

糖皮质激素：

（束状带）

氢化可的松（hydrocortisone)

可的松（cortisone）

性激素：

（网状带）

肾上腺皮质激素分类

甾核C3酮基,C4-5双键,C20羰基是保持生理功能所必需

糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH

盐皮质激素：C17无-OH

C11无=O或有O与C18相连【构效关系】

人工合成的皮质激素：

①C1=C2(泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6

甲基泼尼松）抗炎作用↑，水盐代谢作用↓

②C9-F，C16-CH3(地塞米松)或C16-OH(曲安西龙)，抗炎作用↑↑,水盐代谢作用↓↓

概况糖皮质激素作用广泛，随剂量不同发生变化生理情况：主要影响正常的物质代谢应激状态：机体产生大量糖皮质激素允许作用

副反应：T药理剂量：抗感染、抗过敏、免疫抑制滥用：副作用大第一节糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)【体内过程】吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高消除：主要在肝中代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出肝、肾功能不全者,t½↑，甲亢，肝灭活↑，t½↓。可的松

和泼尼松需在肝转化成氢化可的松

和泼尼松龙才有活性第一节糖皮质激素

(Glucocorticoids,GCs)根据糖皮质激素t½的长短分为：

短效：t½90分钟，如氢化可的松

中效：t½>200分钟,泼尼松、泼尼松龙

长效：t½>300分钟，地塞米松、倍他米松

一、糖皮质激素类药

(Glucocorticoids,GCs)【药理作用和机制】

1.对代谢的影响

相当于肾上腺皮质日分泌量的GCs（生理剂量）所起的作用，主要影响物质代谢过程。

⑴糖代谢

增加肝、肌糖原含量并升高血糖。

机制：①促进糖原异生;②减慢葡萄糖分解为CO2;③减少葡萄糖的摄取和利用;④允许作用：增强胰高血糖素作用

⑵蛋白质代谢

促进分解；抑制合成；导致

“负氮平衡”。

--出现肌肉消瘦，骨质疏松，皮肤变薄，淋巴组织萎缩

⑶脂肪代谢：升高血胆固醇

激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、颈和躯干部。1.对代谢的影响⑷核酸代谢：对各种代谢的影响是通过核酸代谢实现的。

⑸水盐代谢

弱醛固酮（ADS）样作用，潴钠排钾；

利尿；-水中毒

引起低血钙、低血磷。

⑹雄激素样作用：

痤疮、多毛等。1.对代谢的影响⒉允许作用:(permissiveaction)

对有些组织细胞无直接活性，但可促进其他激素的效应，称允许作用。

例如:

增强儿茶酚胺的血管收缩作用，增强胰高血糖素的血糖升高作用等。

⒊抗炎作用抗炎特点:

强大；各种炎症；各个时期利:炎症早期：缓解红、肿、热、痛等症状炎症后期：抑制肉芽组织，防止粘连及瘢痕，减轻后遗症弊：降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合抗炎机制：基因效应（基本机制）GRα,β

GRα—

Hsp90（胞浆、无活性）

GCs

↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR

（活化型）进入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－与靶基因启动子（promoter）序列的糖皮质激素反应成分（GRE）结合，或与负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合。

mRNA转录↑或↓,

↓影响介质蛋白合成

（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）抗炎机制基因效应：(l)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响:

①诱导脂皮素1(lipocortin1)的生成;介质→→PG和白三烯减少↓②抑制诱导型NO合酶和COX-2等的表达.酶(2)对细胞因子及粘附分子的影响:因子抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成(3)促进炎性细胞凋亡:收缩血管、稳定溶酶体膜、抑炎细胞聚集和吞噬快速效应:与ACTH之间的负反馈机制;大剂量激素的抗过敏。主要包括非基因的受体介导效应和生化效应两类。4.免疫抑制与抗过敏作用

（1）免疫抑制

抑制免疫反应多个环节:

1)抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理

2)破坏淋巴细胞3)小剂量时抑制细胞免疫

4)大剂量时抑制体液免疫5)抑制炎症反应

抑制免疫的机制:

①诱导淋巴细胞DNA降解

②影响淋巴细胞的物质代谢

③诱导淋巴细胞凋亡

④抑制核转录因子NF-KB活性

（2）抗过敏作用：

能减少过敏介质的产生，因而减轻过敏性症状5.抗休克作用

超大剂量GCs用于各种休克,尤感染中毒性休克

机制：三抗+强心+改善微循环

(1)抗炎，抗过敏是抗休克的基础

(2)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力

(3)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成

(4)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素

6.其他(1)退热作用：用于严重的中毒型感染，不可滥用(2)血液与造血系统：三多

1)红细胞、血红蛋白含量增加

2)大剂量GCs使血小板含量增加

3)中性粒细胞含量增加，但降低其功能二少1)大剂量外源性GCs使淋巴细胞含量减少2)嗜酸，嗜碱细胞含量减少（3）中枢神经系统：

减少γ-GABA浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等。

偶可诱发精神失常。

（4）骨骼：大剂量长期应用可出现骨质疏松，尤其是脊椎骨，甚至发生压缩性骨折、楔形及鱼骨样畸形。抑制成骨细胞活力，减少骨胶原合成，促进胶原和骨基质分解，骨质形成发生障碍。6.其他6.其他

（5）心血管:Cushing综合征和高血压

增加血管壁肾上腺受体的表达

（6）消化系统：活动性溃疡不能用

胃酸、胃蛋白酶分泌增加

胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低

胃粘膜自我保护与修复能力减弱

利：提高食欲，促进消化

弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔

【临床应用】

1.严重感染及炎症

（1）严重急性感染如：中毒性菌痢、爆发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症等。对严重感染治疗应遵循的用药原则：

①与足量有效的抗感染药物合用。②早期应用、足量、短疗程。③病毒、真菌性炎症不用。1.严重感染及炎症

（2）防止某些炎症后遗症：角膜溃疡禁用

GCs减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕形成如：

脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。

眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。

2.自身免疫性和过敏性疾病

（1）自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。（2）过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，GCs可作为辅助用药。（3）异体组织、器官移植足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反应。

3.抗休克治疗

适用于各种病因引起的休克，在与针对休克病因的治疗措施联合应用时，能帮助病人度过危险期。1）感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治疗下，及早、短时间突击使用大剂量GCs疗效好。2）过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用。3）心源性、低血容量性休克，一般对因对症治疗后，可用。4.血液病

再生障碍性贫血、溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、紫癜、急性淋巴细胞性白血病等。

5.局部应用

对接触性皮炎，湿疹、牛皮癣、眼前部炎症等有效，不宜用于真菌感染。

6.替代疗法(1)慢性肾上腺皮质功能不全原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、自身免疫性或出血创伤等疾病之后。继发性：多为垂体病变引起。(2)急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）

【不良反应】

1.长期大量应用不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合症满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分布异常）皮肤变薄、肌肉萎缩痤疮、多毛浮肿，低血钾，高血压等高血糖，糖尿处理：停药后可自行消退，必要时对症处理，降压，降糖，补钾，低盐高蛋白等。

1.长期大剂量用药后的不良反应

(2)诱发或加重感染

GCs抑制机体防御功能,长期应用常可诱发感染,或使潜在病灶扩散，尤其在机体抵抗力下降时。

(3)消化系统并发症

可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血或穿孔（胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力）。

（4）心血管系统并发症引发高血压和动脉粥样硬化。（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、股骨头缺血坏死（胆固醇增加，血脂阻塞骨终末动脉）等（6）糖尿病