阿帕替尼在晚期肺癌中的应用

阿帕替尼——在非小细胞肺癌中的

抗血管生成治疗探索内容二、阿帕替尼临床研究进展一、研究背景三、阿帕替尼治疗晚期肺癌Ⅲ期四、阿帕替尼临床实践分享研究背景3血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关Clin

Oncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.

1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR2是血管生成的重要通路VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1

主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3

主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.与传统治疗相比，通过多项作用从而

提高化疗疗效退化现有肿瘤血管系统1–3抑制新生血管生长1–3,8持续提高缓解率持续控制肿瘤生长减少胸水和渗出液抗通透性现存血管系统11–131.HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335-2342.2.JainRK.NatMed2001;7(9):987-990.3.MargolinK.CurrOncolRep2002;4:20-28.4.HuL,etal.AmJPathol2002;161(5):1917-1924.5.KayaA,etal.RespirMed2004;98:632-636.6.DesGuetzG,etal.BrJCancer2006;94:1823-1832.7.O'ByrneKJ,etal.BrJCancer2000;82(8):1427-1432.8.YuanA,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;89:475-483.9.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103-2111.10.DicksonPV,etal.ClinCancerRes2007;13:3942-3950.11.SandlerA,etal.NEnglJMed2006;355:2542-2550.12.MillerK,etal.NEnglJMed2007;357:2666-2676.13.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:671-680.14.MabuchiS,etal.ClinCancerRes2008;14:7781-7789.15.WildR,etal.IntJCancer2004;110:343-351.16.MesianoS,etal.AmJPathol1998;153(4):1249-1256.17.WillettCG,etal.NatMed2004;10(2):145-147.18.O’ConnorJPB,etal.ClinCancerRes2009;15:6674-6682.19.PragerGW,etal.MolOncol2010;4:150-160.20.RibeiroSCC,etal.Respirology2009;14:1188-1193.21.WatanabeM,etal.HumGeneTher2009;20:598-610.22.BellatiF,etal.InvestNewDrugs2010;28:887-894.23.HuynhH,etal.JHepatol2008;49:52-60.24.NinomiyaS,etal.JSurgRes2009;154:196-202.25.BergersG,BenjaminLE.NatRevCancer2003;3:401-410.26.KimKJ,etal.Nature1993;362(6423):841-844.27.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005.28.FerraraN,etal.NatMed2003;9(6):669-676.29.InoueM,etal.CancerCell2002;1:193-202.30.MelnykO,etal.JUrol1999;161:960-963.抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs

直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-ßc-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）血管靶向药治疗非小细胞肺癌药物获批时间人群研究设计主要终点试验结果贝伐单抗Oct,2006一线治疗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇

vs.卡铂+紫杉醇总生存期(OS)PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.57–0.77);p<0.001OS:12.3月vs.10.3月HR0.79(95%CI0.67–0.92);p=0.003尼达尼布Sep,2014二线肺腺癌尼达尼布+多西他赛vs.多西他赛无进展生存期(PFS)PFS:3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.68–0.92);p<0·0001OS：12.6月vs.10.3月HR0.83;p=0.036RamucirumabDec.2014二线肺腺癌Ramucirumab+多西他赛vs.多西他赛总生存期(OS)PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI0·75−0·98);p=0·023三线治疗11阿帕替尼的研究背景抗血管生成的靶向治疗是目前治疗非小细胞肺癌的热点高度选择性的VEGFR2小分子抑制剂（化学1.1类新药）拥有自主知识产权获得II/Ⅲ期临床研究批件（2009年），批件号2009L03464第一个适应症（晚期胃癌），获得CFDA上市批准（2014年）12药物作用机制抗VEGF-1抗体适配体可溶性VEGFRVEGF捕获抗VEGF抗体抗VEGF-2抗体阿帕替尼13阿帕替尼作用机制阿帕替尼分子式高度选择性VEGFR-2抑制剂通过抗肿瘤血管新生发挥抗肿瘤作用细胞毒作用低，体外多种肿瘤细胞及正常细胞增殖抑制IC50>10μM阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制14激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170--2101.0VEGFR-22909300.1VEGFR-3----1747--PDGFR-β537--88428.6c-kit42068--749.8FGFR-1>10000580------FLT-3--58------阿帕替尼对EGFR野生型肺癌的抗肿瘤活性人肺癌A549裸鼠移植瘤人肺癌NCI-H441裸鼠移植瘤

阿帕替尼200mg/kg

阿帕替尼200mg/kg阿帕替尼体内抗肿瘤作用强注：A549、NCI-H441为EGFR野生型肺腺癌细胞15阿帕替尼高度选择性抑制剂VEGFR-2，避开其他血管靶向小分子抑制剂的脱靶效应（如由于对c-KIT,FLT3抑制而产生的骨髓抑制）体外细胞毒性低，预示临床中骨髓抑制作用可能较低体内对EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗肿瘤作用显著通过抗肿瘤新生血管发挥抗肿瘤作用小结16阿帕替尼在肺癌中的临床研究介绍17Ⅰ期临床研究临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究Ⅰ期的临床研究设计耐受性研究：考察耐受性、安全性，为II期推荐最佳剂量药代动力学研究：考察人体药物代谢动力学特征实体瘤患者单次给药多次给药进食影响健康受试者单次给药代谢、排泄18Ⅰ期耐受性研究MTD未出现DLT850mg/天,N=6750mg/天,N=3500mg/天,N=3250mg/天，N=4*DLT：高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例。1000mg/天,N=3晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度.起始剂量改良Fibonacci法*：1例患者服药后第10天即进展而出组，故增入1例。19甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌II期临床研究20试验设计

采用随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计（EGFR-TKI、化疗）二线或二线以上治疗失败具有可测量的病灶ECOG0-1(N=136)安慰剂模拟片POQD

(N=45)主要研究终点：无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率

（DCR），安全性等随机阿帕替尼

750mgPOQD

(N=91)阿帕替尼片治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心Ⅱ期临床研究21II期试验的疗效数据Ⅱ期试验的无进展生存期mPFS（月）(FAS)HR:0.27895%CI:(0.170,0.455)P<0.0001mPFS(月）95%CI阿帕替尼4.73.9-6.3安慰剂对照1.91.7-2.0药物试验名称靶点试验设计客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)无进展生存期(PFS)阿帕替尼VEGFR-2IIIB/IV期非鳞、NSCLC肺癌病人随机:

阿帕替尼(n=91);安慰剂(n=45)

主要终点:PFS阿帕替尼:12.2%

安慰剂：0阿帕替尼:61.1%

安慰剂:22.2%阿帕替尼：4.7月

安慰剂：1.9月;HR:0.28；p<0.001索拉菲尼;MISSIONVEGFR-2-3,PDGFR-β,

c-kit,Rafandflt-3IIIB/IV期非鳞、NSCLC肺癌病人随机:

索拉菲尼(n=350);安慰剂(n=353)

主要终点:OS索拉菲尼:4.9%

安慰剂:0.9%;索拉菲尼:47%

安慰剂:25%索拉菲尼:2.8月安慰剂:1.4月；HR0.61;p=0.0001与安慰剂对照组对比，试验组的中位PFS延长了2.8个月.22阿帕替尼疗效优于其他TKI，可能会成为第一个获得肺癌单药Indication的抗血管生成TKI

组别发生率(%)不良事件（所有级别）试验组86.8对照组68.9Ⅲ、Ⅳ度不良事件试验组19.8对照组4.4严重不良事件试验组17.6对照组2.2肺癌Ⅱ期临床试验不良事件发生情况阿帕替尼帕唑帕尼舒尼替尼阿西替尼索拉菲尼剂量下调25.6%44.0%51.0%31.0%52.0%因不良事件退出6.7%24.0%20.0%4.0%8.0%II期试验期间的剂量调整情况Ⅱ期试验期间发生的不良事件23高血压蛋白尿试验组vs.对照组试验组vs.对照组所有级别≥3级所有级别≥3级阿帕替尼肺癌Ⅱ期VEGFR-246%vs.8.9%4.4%vs.051%vs.22%2.2%vs.2.2%舒尼替尼VEGF-1~3,PDGFR-α/β,andRET34%vs.4.0%13%vs.<1%阿西替尼VEGFR-1~3,PDGFR-β,c-kit,andflt-340%16%11%3.0%索拉菲尼VEGFR-2–3,PDGFR-β,c-kit,Rafandflt-329%11%7.0%2.0%尼达尼布;LUME-Lung1VEGF-1–3,PDGF-α/β

andFGFR-1~33.5%vs.0.9%0.6%vs.0.3%范德替尼；ZEPHYRVEGFR-1and-2,RET

andEGFR26%vs.3.0%5.0%vs.0Bevacizumab;AVAiLVEGF31%vs.7.6%9.0%vs.2.0%3.1%vs.0Ramucirumab;REVELVEGFR-211%vs.5.0%6%vs.2%3%vs.1%<1%vs.0与同类药不良反应的对比分析阿帕替尼治疗晚期肺癌Ⅱ期试验中，高血压、蛋白尿发生较安慰剂显著升高24中性粒细胞减少血小板减少转氨酶升高试验组vs.对照组试验组vs.对照组试验组vs.对照组所有级别≥3级所有级别≥3级所有级别≥3级阿帕替尼肺癌Ⅱ期8.8%vs.2.2%0vs.021%vs.2.2%1.1%vs.020%vs.2.2%1.1%vs.0舒尼替尼36%vs.7.3%4.6%vs.0.7%39%vs.8.0%2.4%vs.0.6%40%vs.33%1.4%vs.1.3%阿西替尼33%3.0%15%<1%22%<1%索拉菲尼36%4.0%14%022%2.0%尼达尼布;LUME-Lung137%vs.36%32%vs.30%29%vs.8.4%7.8%vs.0.9%范德替尼；ZEPHYRBevacizumab;AVAiL26%vs.17%1.6%vs.0.2%Ramucirumab;REVEL55%vs.45%49%vs.39%13%vs.5%3%vs.1%阿帕替尼治疗晚期肺癌Ⅱ期试验中，血液学及肝毒性发生率较低与同类药不良反应的对比分析25高血压、蛋白尿的发生时间高血压首次发生时间中位时间：7.5d蛋白尿首次发生时间中位时间：22d为了有效控制高血压，将第一周期第7天设置访视26总结优点阿帕替尼治疗晚期肺癌的疗效显著，优于索拉菲尼

常见的不良反应为高血压、蛋白尿，手足综合症，一过性转氨酶升高等

血液学毒性较轻，与高度的靶点选择性相关

出血发生率较低，主要为咯血及便潜血，3级及以上发生率并不高于对照组

动/静脉血栓发生率不高，与对照组类似总体上，阿帕替尼疗效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有较好的安全性、有效性27阿帕替尼治疗晚期EGFR野生型肺癌Ⅲ期临床试验血管靶向药治疗晚期NSCLC经验贝伐单抗：肺鳞癌出血发生率较高Nintedanib：肺鳞癌中并未表现出OS差异AZD9291、CO1686：治疗Erlotinib、Gefitinib进展的

EGFR突变肺癌，PFS>9月选择二线化疗进展的EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌病人以OS为主要临床终点29试验目的观察和评价甲磺酸阿帕替尼片对二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者的有效性和安全性3031主要疗效指标：总生存期OS；次要疗效指标：无进展生存期