药学进展讲座

威胁人类的三大疾病是什么！糖尿病药的使用研究开发现状是怎样的？应当怎样发现、发明安全有效的糖尿病药？

基于已知PPARα/β/γ三重激动剂结构模板的新甾体PPARα/β/γ三重激动剂的设计、合成及初步安全有效性研究

Design,synthesisandevaluationofnovelsteroidalPPARα/β/γtripleactivatorsusingaknownPPARα/β/γtripleactivatorasstructuraltemplate

糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病，现有糖尿病药副作用大、临床疗效不理想，需研发新的糖尿病药物。分子药理学研究及安全有效性评价的结果表明PPARα/β/γ三重激动剂是理想的2型糖尿病治疗药。目前，糖尿病药物研究新热点之一是对PPARα/β/γ三重激动剂的研究。本研究以已知的PPARα/β/γ三重激动剂分子为模版，综合常规药物合理设计原理设计了四大类共718个结构新颖甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂。期望通过对其中的102个有代表性的化合物的合成和细胞分子水平上的安全有效性的初步评价，总结构效关系、了解生命体系中与糖脂代谢有关的大分子之间的作用和信息传递，了解糖尿病发生的分子行为，找到疗效好而副作用小的具有PPARα/β/γ三重激动活性的先导化合物。

(一)立项依据与研究内容1.项目的立项依据说明：为了简便，本报告把甾体结构与苯氧乙酸基本结构、苯乙酸基本结构、苄基乙氧基乙酸基本结构、烟酸基本结构或其它PPARα/β/γ三重激动剂的药效团拼合起来并加以结构修饰而形成的PPARα/β/γ三重激动剂简称为甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂或进一步简称为甾体PPARα/β/γ三重激动剂。⑴糖尿病已成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。现有糖尿病药疗效和安全性仍不理想，世界范围内糖尿病药的设计思维活跃，对PPARα/β/γ三重激动剂的研究意义重大。

用组合化学原理设计系列含分子结构多样性

“类天然产物”并合成之，然后在细胞水平上或分子水平上进行生物安全性和有效性初步测试，以了解生命体系中与糖脂代谢有关的大分子之间的作用和信息传递，了解糖尿病发生的分子行为，找到疗效好而副作用小的先导化合物受到了国家自然科学基金委的高度重视。WHO估计全球糖尿病患者已经接近3亿。糖尿病已经成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。在临床上，糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病(又称1型)和非胰岛素依赖性糖尿病(又称2型)，后者占糖尿病患者总数的90％以上。目前，糖尿病药物研究主要集中点之一是在对PPARα/β/γ三重激动剂的研究上。⑵2型糖尿病的主要原因是胰岛素抵抗，胰岛素增敏剂可降低机体对胰岛素的拮抗性，使胰岛素发挥正常作用，其作用靶点是过氧化物酶体增生体激活受体PPARs(一种甾体激素核受体)。

过氧化物酶体增生体激活受体PPARs(peroxisomeproliferators-activatedreceptors)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员。PPARs具有多种生物学效应，可促进脂肪细胞分化和脂肪生成、增强机体对胰岛素的敏感性、调节体内糖脂平衡等。根据其结构及功能，PPARs可分为3种亚型：PPARα、PPARβ(又名PPARδ)及PPARγ；PPARγ和两个紧密相连的PPARα和PPARβ受体在核受体超家族内组成一个亚族。PPARα、PPARβ在多种组织表达；而PPARγ则主要在脂肪细胞和脾细胞中表达。⑶苯氧乙酸基本结构或其电子等排体是PPARα、PPARβ或PPARγ激动剂的药效团。PPARα是血浆脂蛋白代谢酶的基因表达调控器，激活PPARα可降低血中的甘油三酯水平及改善肝脏中的不正常脂类代谢，如图1所示，1是其代表化合物，4具有PPARα和PPARγ活性。2是有效的PPARα激动剂。3是一种PPARβ激动剂，它对PPARβ的选择性比PPARα和PPARγ强10倍。另外，5和6的PPARβ的选择性也很强。⑷PPAR受体γ亚型激动剂对胰岛素抵抗起关键作用，但PPARγ调控下的准确生理作用机制并不完全清楚，还有待于进一步研究。为防止漏筛，从多角度设计PPAR激动剂很有必要，设计甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂符合药物研发的一般经验准则。目前，关于PPARγ对胰岛素抵抗影响有以下几种可能的机制：第一、脂肪细胞中PPARγ的活化对内分泌有调节作用，内分泌激素可以作为信号分子影响肌肉和肝中葡萄糖的代谢。因此，PPARγ的激活通过使脂肪细胞减少TNFα、瘦素和其他信号分子的分泌，减少胰岛素抵抗，可以部分地增加胰岛素的敏感性，并且能改善2型糖尿病病人的葡萄糖耐量。第二、PPARγ激活剂抗高血糖作用的另一个机制是它可以激活糖-脂循环。PPARγ激活剂通过降低肌肉和脂肪组织中脂肪酸的水平而影响这些组织中葡萄糖的代谢。PPARγ被其配基激活后能降低胰岛素抵抗，同时也能改善糖尿病的其它症状。脂肪酸与葡萄糖代谢过程相互影响，脂肪酸消耗增加可能会改善胰岛素的敏感性。

第三，还有一种可能是PPARγ激活剂通过直接激活PPARγ而发挥抗糖尿病的作用。但无论是在白色脂肪组织还是在棕色脂肪组织，PPARγ对于脂肪细胞的分化是必需的，是许多抗糖尿病药物的分子靶点，这也是许多矛盾问题的焦点。目前，发生在PPARγ调控下的准确作用机制并不清楚，对这一领域深人研究将有助于了解胰岛素抵抗和相关综合症的发病机制，最终为治疗找到更有效、更安全的药物，使糖尿病及并发症的预防和治疗成为可能。⑸苄基乙氧基乙酸结构是PPARα/γ双重激动剂的药效团，α取代苯氧乙酸结构也是PPARα/γ双重激动剂的药效团。PPARα/γ双重激动剂可在体内起到协同作用。如图1所示，前期研究中的7和11，临床前和正在Ⅱ期临床试验阶段的8，9，10等都是PPARα/γ双重激动。12含有α取代苯氧乙酸结构，也是PPARα/γ双重激动，临床前实验表明，它能有效地改善胰岛素增敏性。(6)苯乙酸结构是PPARα/β/γ三重激动剂的关键药效团，α取代苯氧乙酸结构、苄基乙氧基乙酸结构也是PPARα/β/γ三重激动剂的关键药效团。PPARα/β/γ三重激动剂是预见中的理想的糖尿病药。

尽管PPARγ激活剂在临床上对2型糖尿病效果明显，但现有药物有很多的副作用，人们发现PPARγ选择性激动剂会导致肥胖、水肿等不良副作用，而PPARα选择性激动剂能用于降血脂，恰好可减少该类副作用。PPARγ的合成配基噻唑烷二酮类药物(TZDs)已成为治疗糖尿病的药物，可以增强病人体内的胰岛素敏感性，但临床疗效总的来看并非理想，现有其它抗糖尿病药副作用也明显，需要进一步研究各种可能作为治疗糖尿病的新的化合物。有研究者[14]认为理想的抗2型糖尿病药物应具有以下特征：①高活性，低毒副作用。②高选择性。③药物中不含噻唑烷二酮部分。④不诱发肥胖，不诱导水尿潴留。⑤能口服，同时改善糖脂代谢。甾体结构的天然特性作为糖尿病药的药动团和药效团可以很好地满足这些要求。

PPARβ激动剂能降低PPARγ激动剂产生的不良反应，如水肿等，同时，加人PPARβ激动剂后，由于允许(permissiveaction)作用，使用1/10～1/3原用量的PPARγ激动剂就可以达到相同的胰岛素增敏作用。因此，PPARα/β/γ三重激动剂是预见中的理想的糖尿病治疗药。如图2所示，在对PPARα/γ激动剂进行结构修饰的基础上，Mogensen等合成了13并确定了其作为PPARα/β/γ三重激动剂的活性。Sauerberg等经过进一步的结构修饰又得到了具有PPARα/β/γ三重活性的14和15。16和17都是PPARα/β/γ三重激动剂。体内实验证实，16和17的二聚体的PPARα/β/γ活性也很高。图2.化合物13、14、15、16、17结构图⑺甾体结构可以作为肽模拟物的天然药效团和药动团，可以设想甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂是一种肽模拟物，因而甾体缀合的PPARα/β/γ三重激动剂作为治疗糖尿病的药物是理想的，就象脑啡肽的非肽结构肽模拟物一样。

关于治疗糖尿病的基因药物研究国内外早已有报道。基因工程得到的活性肽或类似物作为药物有许多缺点，肽类药物的免疫原性、口服生物利用度低