宋金春碳青霉烯类抗生素的临床应用课件

碳青霉烯类抗生素的临床应用宋金春武汉大学人民医院药学部碳青霉烯类抗生素的临床应用宋金春11970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生碳青霉烯类药物能广谱覆盖G-菌、G+菌和厌氧菌，对β内酰胺酶(包括ESBL、AmpC酶)稳定，抗菌活性强1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-18971970s，一种新的β内酰胺类药物—碳青霉烯类诞生1.Moh2碳青霉烯类及青霉烯类主要品种

•在欧美主要市场上市的碳青霉烯类1：

–亚胺培南：1986

–美罗培南：1995(AZ)

–厄他培南：2001

–多利培南：2007(中国未上市，J&J)

•只在区域市场上市的碳青霉烯类2：

–帕尼培南/倍他米隆(克倍宁)：1993(第一三共)，

日本、中国、韩国

–比阿培南：2002，日本、中国、韩国

•青霉烯类：与碳青霉烯类不属于一类3

–法罗培南：1997，日本、中国、韩国

1.ZhanelGGDrugs2007;67:1027-1052

2.BasettiMCurrMedChem2009;16:564-575

3.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-198碳青霉烯类及青霉烯类主要品种

•在欧美主要市场上市的碳青霉3碳青霉烯类结构图碳青霉烯类结构图4碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：分类抗菌谱针对感染类型药物第1类广谱抗菌药物，但对非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌的抗菌活性有限社区获得性感染厄他培南第2类广谱抗菌药物，对非发酵G-菌具有抗菌活性医院获得性感染亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南第3类广谱抗菌药物，对MRSA具有抗菌活性——PZ-601(药物尚在研发中)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下5对β-内酰胺酶的稳定性

碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)高度稳定；可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药；对β-内酰胺酶的稳定性6碳青霉烯类的比较：耐药机制

亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南帕尼培南AmpC/ESBL﹣﹣﹣﹣﹣碳青霉烯酶(金属β-内酰胺酶等)﹢﹢﹢﹢﹢PBP亲和力降低﹢﹢ND﹢ND孔蛋白通道减少﹢﹢ND﹢ND外排泵机制的上调﹣﹢ND﹢ND碳青霉烯类的比较：耐药机制亚胺培南美罗培南比阿培南厄他培南7目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？亚胺培南

VS帕尼培南亚胺培南VS美罗培南目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物仅包括亚胺培南、美罗培南8国内：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国内数据显示，帕尼培南对铜绿假单胞菌的MIC90是亚胺培南的4倍MIC90(mg/L)N=52株采用琼脂二倍稀释法测定帕尼培南借对247株临床分离菌的MIC值，并与其它抗菌药物进行对比。13.何菊英等.中国抗生素杂志2003;28(1):26-31国内：

亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性更强国内数据显示，帕9亚胺培南是众多权威指南一致推荐的

起始经验性抗感染治疗的首选92年SIS腹腔感染指南2005年IDSASSTI指南09年SISSSTI指南2002年SIS腹腔内感染指南2003年IDSA腹腔感染指南2009年IDSA腹腔感染指南1998年菲律宾CAP指南1999年中华医学会CAP指南2000年加拿大CAP治疗指南2000年日本CAP指南2001美国胸科学会成人CAP指南2003年IDSACAP指南2004年美国CAP医院共识报告2005年ATSHAP指南2005年日本CAP指南2007年IDSA&ATSCAP指南2007年中华医学会COPD指南2008年加拿大HAP指南2008年亚洲HAP指南2009年英国CAP指南2010年中国SAP共识2010年IDSA粒缺伴发热指南-------多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选，但在这些指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南亚胺培南是众多权威指南一致推荐的

起始经验性抗感染治疗的首选10对比项目亚胺培南帕尼培南抗菌活性亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性优于帕尼培南；亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用帕尼培南对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于亚胺培南；表达外排泵的菌株对帕尼培南耐药循证医学证据临床支持证据PUBMED上已发表的与亚胺培南相关的文献有7000多篇，其中临床研究近5000篇帕尼培南已发表的文献仅200多篇上市范围亚胺培南已在全球100多个国家上市帕尼培南仅在日本、中国和韩国上市指南推荐多国、多领域抗感染治疗指南始终推荐亚胺培南为初始经验性抗感染治疗的首选大多数指南中提及到的碳青霉烯类药物不包含帕尼培南对比项目亚胺培南帕尼培南抗菌活性亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌11目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和帕尼培南，与美罗培南和帕尼培南相比，亚胺培南有何优势？亚胺培南VS帕尼培南亚胺培南VS

美罗培南目前在国内上市的第2类碳青霉烯类药物包括亚胺培南、美罗培南和12亚胺培南与美罗培南的结构对比亚胺培南美罗培南1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放)亚胺培南与美罗培南的结构对比亚胺培南美罗培南1.Mohamm13西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解在室温37℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，优于美罗培南1h50min时间(h)2h45min碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑药物的稳定性20.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版21.ViaeneEetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(8):2327–2332西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性亚胺培南水溶液在室14对G+菌的抗菌活性研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美罗培南细菌MIC90(mg/L)亚胺培南美罗培南金黄色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌≤0.008≤0.008无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌416屎肠球菌>8>16产单核细胞李斯特菌0.120.122.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052对G+菌的抗菌活性研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性优于美15对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1纸片法测定发现美罗培南对7/50株(14%)铜绿假单胞菌的抑菌圈呈双环现象，而亚胺培南没有双环现象双环征1:亚胺培南;2:美洛培南;3:帕尼培南4:头孢他啶;5:环丙沙星;亚胺培南在6-8h的抑制环直径通常与MIC结果相符而美洛培南中第6-8h仅见到透明抑制环，但在第14小时后在抑制环的外侧又出现了延迟性杀菌作用的半透明抑制环,即双环征美洛培南双环征既可能为低浓度下药物的杀菌作用减低造成的,也可能是低浓度药物诱导细菌耐药,特别是细菌主动外排耐药机制的激活采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360对铜绿假单胞菌的抗菌作用-1纸片法测定发现美罗培南对7/5016亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-2低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1和PBP2具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异14.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360亚胺培南对铜绿假单胞菌的抗菌作用更佳-2低浓度美罗培南使细菌17治疗铜绿假单胞菌感染，

内毒素释放比较，危害比较抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%头孢他啶6.9100%7.5100%头孢唑兰4.9100%5.0100%铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率22.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239治疗铜绿假单胞菌感染，

内毒素释放比较，危害比较抗菌药物1/18杀菌速度比较体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍1h杀菌活性一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究23.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.杀菌速度比较体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性19杀菌的目标达成率比较有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40%T>MIC是不够的，应达到60%-70%T>MIC研究显示，亚胺培南治疗血流感染，获得70%T>MIC的目标达成率高达99%对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率亚胺培南0.5gq6h99.1%亚胺培南1gq8h98.0%美罗培南1gq8h87.6%根据已发表的药代动力学资料和MysticSurveillance研究的MIC值(由Sentrydata2002审核)，采用蒙特卡罗(MonteCarlo)模拟法计算血流感染患者不同%T>MIC值的目标达成率研究认为，具杀菌效应的%T>MIC值对应目标达成率>90%可作为理想治疗药物的评估标准引起医院内血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和肠球菌24.DanaMaglio,JosephL.Kuti,andDavidP.Nicolau.ClinTherapeut2005;27:1032-1042.杀菌的目标达成率比较有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治20PK/PDT>MIC时间比较T>MIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC≥4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持T>MIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC≤2mg/L时，T>MIC时间达到8小时导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等。研究者认为，两者PK/PD的差异与其药代动力学的差异密不可分25.NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.亚胺培南血清浓度(mg/L)美罗培南血清浓度(mg/L)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L时间(h)时间(h)PK/PDT>MIC时间比较T>MIC时间是评估亚胺培南P21药代动力学特性比较人群药代参数亚胺培南美罗培南健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重症脓毒症患者Cmax(mg/L)90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±