口腔扁平苔藓趋化因子研究进展

口腔扁平苔藓趋化因子研究进展

口腔粘膜病（olp）是一种慢性炎症性口腔粘膜病。其组织特征是表皮基细胞的液化和退化，以及由固有层t细胞组成的带状湿润体。因此T淋巴细胞向口腔粘膜固有层的浸润是OLP发生发展的重要环节。趋化因子在调节淋巴细胞向粘膜浸润的过程中发挥着十分重要的作用,并与OLP的迁延性有关。笔者简要综述趋化因子在OLP发生发展中的作用。1寻求因素1.1半胱氨酸残基区域结构趋化因子是一类相对分子质量约为(8～10)×103、可诱导的、分泌型的前炎症细胞因子。1987年,Yoshimura等首先发现一种来源于单核细胞,对中性粒细胞有趋化性的细胞因子,即IL-8。趋化因子有多种细胞来源,所有有核细胞和组织细胞都能产生趋化因子,如单核细胞、巨嗜细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、血小板、骨髓CD34+细胞等。根据N端的半胱氨酸残基区域结构的不同,可将趋化因子分为以下4类:第一类为CXC趋化因子(α亚族),其一级结构氨基酸序列的前两个半胱氨酸之间插有一个氨基酸,如IL-8、干扰素诱导蛋白(interferon-inducibleprotein,IP)等;第二类为CC趋化因子(β亚族),其一级结构氨基酸序列的前两个半胱氨酸彼此相邻,如单核细胞趋化蛋白(monocytechemoattractantprotein,MCP)、巨噬细胞炎性蛋白(macrophageinflammatoryprotein,MIP)、正常T细胞表达分泌的活性调节蛋白(regulateuponactivation,normalTcellexpressedandsecreted,RANTES);第三类为C趋化因子(γ亚族),其多肽N端的4个半胱氨酸残基序列中,没有第一位和第二位半胱氨酸,但C端氨基酸序列与CC类趋化因子有明显的同源性,如淋巴趋化素(lymtin);第四类为CX3C趋化因子(δ亚族),其多肽N端起始的两个半胱氨酸之间插有三个氨基酸,该类趋化因子只发现了不规则趋化因子(fractalkin)一种。趋化因子受体为G蛋白偶联受体超家族,可分以下几类:CC类、CXC类、C类、CX3C类及一些由病毒编码的受体。1.2气滞因子d-pcr趋化因子通过与其相应的受体结合而发挥生物学功能。这种配一受体特异性与趋化因子的空间结构有关。趋化因子的受体含7个疏水跨膜区,与G蛋白偶联传递信号,导致细胞内许多第二信使如三磷酸肌醇(IP3)、二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)和细胞内游离钙升高,并可激活包括蛋白激酶C(PKC)在内的许多蛋白激酶,从而调节靶细胞的生物活性,如趋化炎症细胞、促细胞增生等。趋化因子的功能是:①使细胞骨架重排,引起细胞形态的改变;②肌动蛋白的聚合与断裂,引起板层足的形成和退缩;③引起整合蛋白的上调和活化,使白细胞粘附血管壁的内皮细胞;④使活化的白细胞内游离钙离子浓度升高;⑤产生杀微生物的活性氧及有生物活性的脂类物质;⑥释放贮存于细胞内颗粒的内容物。2装化因子和olp2.1osp发病机制的研究OLP的发病机制尚未清楚,研究结果表明:OLP病损中口腔粘膜上皮基底细胞的破坏是由细胞介导的慢性免疫性损伤。近期研究提出,OLP的发病机制可能同时涉及抗原特异性及非抗原特异性机制。OLP的抗原特异性机制包括基底层角质细胞的抗原呈递及CD8+细胞毒性T细胞对抗原特异性角质细胞的杀伤。非抗原特异性机制包括肥大细胞的脱颗粒和基质金属蛋白酶的活化。这些机制联合起来导致OLP中固有层T细胞的聚集、基底膜的破坏、T细胞迁移至上皮内及角质细胞的凋亡。2.2体外心理积质of的激活趋化因子在OLP中的主要作用是参与OLP中炎症细胞的聚集。Zhao等发现,相比正常口腔粘膜中RANTES表达阴性,OLP中浸润T细胞有RANTES蛋白及mRNA的表达,同时在体外研究中,TNF-α上调从OLP病变部分离出来的T细胞RANTES的分泌水平,提示RANTES在T淋巴细胞聚集至OLP病损部的过程中起重要作用。Spandau等运用原位杂交和免疫组化技术,检测皮肤扁平苔藓中MCP-1、RANTES、MIP-1α和IP-10等趋化因子的表达和分布,发现基底部的角质细胞及炎症灶中的单核细胞均表达MCP-1、RANTES、MIP-1α和IP-10,其中IP-10和MCP-1的mRNA呈强阳性表达。当用250-1000U/ml的TNF-α或IFN-γ诱导时,口腔粘膜的角质细胞产生RANTES。使用TNF-α和IFN-γ联合刺激,RANTES蛋白和mRNA的水平均有增加。Li等及Bickel等分别用TNF-α、IFN-γ和IL-1刺激口腔粘膜角质细胞,均发现MCP-1的水平有所增加。这些结果表明OLP病损部的角质细胞可能是趋化因子的另一个重要的细胞来源,与T淋巴细胞持续性地归巢至固有层有重要关系。OLP中的角质细胞及浸润性T细胞除了表达RANTES,还有ICAM-1的表达,而在正常口腔粘膜,ICAM-1仅表达于血管的内皮细胞,而ICAM-1表达的增加关系到OLP中角质细胞与浸润的T淋巴细胞之间的相互作用,包括角质细胞的抗原呈递及T淋巴细胞对角质细胞的攻击。目前认为,在OLP的发病过程中,首先是CD4+T淋巴细胞激活,在CD4+T细胞的协助下,CD8+T细胞活化。病损部活化的T淋巴细胞分泌TNF-α,IFN-γ等细胞因子,通过诱导VCAM-1及增加ICAM-1的表达,吸引循环中的T淋巴细胞粘附于血管内皮细胞,并游出血管,进入血管外组织。同时,TNF-α、IFN-γ等细胞因子刺激的角质细胞及病损部的淋巴细胞分泌RANTES、MCP-1等趋化因子。这些趋化因子能增强淋巴细胞亚群选择性地与血管内皮细胞粘附并游出血管,一旦淋巴细胞离开了血管,上皮及相关组织细胞所释放的趋化因子就控制其迁移至上皮的方向吸引血管外的淋巴细胞至OLP病损部,导致T淋巴细胞在OLP病损部的聚集。这样,趋化因子在与其他细胞因子及粘附分子协同作用下,贯穿于OLP的整个病变过程,促使其发展、迁延。趋化因子还可能通过作用于OLP病损部的肥大细胞而参与OLP病变的发生发展。Zhao等发现OLP中肥大细胞原位表达CCR1(RANTES的受体),OLP病损T细胞的上清液能促使人类肥大细胞的迁移,这种效应可被抗-RANTES抗体所抑制。OLP病损T细胞的上清液能刺激人类肥大细胞株脱颗粒,释放TNF-α和组织胺,这种效应可被抗-RANTES抗体所抑制。脱颗粒的肥大细胞分泌TNF-α,一方面上调内皮细胞粘附分子的表达,进一步促进T细胞的粘附与游出血管;另一方面上调病损T细胞趋化因子和MMPs的分泌。脱颗粒的肥大细胞还通过释放糜蛋白酶直接或通过激活OLP病损T细胞MMP-9的分泌间接破坏上皮基底膜。上皮基底膜的破坏有利于淋巴细胞进入OLP上皮,同时阻断角质细胞的存活信号,导致角质细胞进一步凋亡,推动OLP病情的发展。同时T细胞分泌的趋化因子又反过来诱导肥大细胞脱颗粒,这样的循环过程造成OLP疾病的迁延。趋化因子在自身免疫性疾病的发生发展过程中起重要作用的同时,也参与宿主防御。Zehnder等取20例正常口腔粘膜,运用RT-PCR检测IL-8、MIP-1α、MIP-1β、MCP-1等趋化因子,发现在正常口腔粘膜中有IL-8和MCP-1mRNA表达。这两者在体外培养时显示为前炎症因子,但该实验提示这两者可能帮助建立口腔粘膜的第一道防线,在口腔组织的动态平衡上有重大意义。3皮肤lp相关的趋化因子和t细胞间的细胞因子的激活综上所述,趋化因子是一种炎症的关键调节物,与OLP的发生、发展有密切关系。它与OLP关系的研究重点是趋化因子在炎症反应、T细胞的再循环、细胞粘附以及宿主防御等方面所起的作用。MCP-1、MIP-1α和IP-10等趋化因子在皮肤LP中的表达已被证实,但在OLP病损部的上皮是否同样有表达,与OLP特征性的固有层淋巴细胞带状浸润是否