难愈创面的发病机制

难愈创面的发病机制

难治伤口通常表现为经络不全、静脉溃疡、压缩性溃疡、神经损伤、糖尿病足溃疡、辐射性溃疡和其他慢性溃疡，容易导致严重的后果。创面愈合是一复杂的病理生理过程,涉及炎细胞、修复细胞、细胞外基质和细胞因子等诸多环节的相互作用,任一环节受抑,都会影响愈合的速度和质量。对创面难愈已有不少文献报道,本文着重综述近年来的研究进展。1感染的发生机制下肢特别是小腿部是慢性溃疡的多发部位,据统计有65.6%各类慢性溃疡发生于下肢。在下肢静脉系统解剖学中,由于穿支静脉瓣膜是由表浅静脉向深部静脉开放,一旦静脉瓣受损或发生病变,并发静脉曲张、静脉炎或栓塞等,致静脉回流障碍,发生创伤而形成溃疡,其创面常难以愈合。静脉功能不全患者的真皮成纤维细胞功能减弱,呈现衰老现象,对生长因子的反应性减弱。由于溃疡部位的成纤维细胞转化生长因子-β(TGF-β)Ⅱ型受体表达降低,同时下游信号通道的Smad2、Smad3及P42/44丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)不能磷酸化,致TGF-β1促使细胞增殖的速度减慢。如创面并发感染,细菌构成的生物膜(bacterialbiofilms)会明显地抑制创面上皮再生,从而延缓创面的愈合。老年人创面愈合较年轻人慢,Wicke等分析了1158例慢性创伤的闭合频率,结果年龄>70岁者,其闭合频率较年轻者低25%。由于老年人性激素(雌激素、黄体酮)随年龄增长而减退,因而影响到巨噬细胞的活性;成纤维细胞移行能力和增殖能力降低;角质形成细胞功能下降;能量代谢紊乱等均影响创面的修复愈合。焦虑、抑郁患者创面愈合的时间可4倍于对照人群。由于心理应激,通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)和交感-肾上腺髓质(SAM)轴使免疫系统发生调节异常,细胞免疫反应下降,伤部白细胞介素水平下降,免疫炎症反应降低,影响清除伤口病菌的能力,导致感染发生率增高。应激可升高肾上腺素的水平,终致角质形成细胞β2受体活化,信号导致下调蛋白激酶B(AKT)通道的功能,同时还稳定细胞支架肌动蛋白,增加在病灶的黏附,结果细胞处在不移动状态,因而伤口上皮再生受抑。2适地适树的可预防压迫性噬血压迫性溃疡常见于手术时间过长,静止卧床过久,或并发脊髓损伤等情况。据统计,外科手术患者术中时间>4小时,约20%发生压迫性溃疡,以跟部和骶部发生较多。从组织学观察,骶部皮肤组织和肌肉稀少,表皮有指状乳突,其下有许多微血管攀,弹性纤维含量较少,故易发生压迫性溃疡。Mimura等研究了患者仰卧手术时身体各部的切应力和压力,结果瘦长体型患者尾骨的切应力最高。表面压力在尾骨部位及外侧骶骨部位均较肥胖者为高,提高膝关节可减轻骶骨部及尾骨部的切应力,故手术时将床垫弯曲度适合患者肢体的弯曲点,可预防压迫性溃疡的发生。有脊髓损伤者,创伤部位的细胞与细胞间相互作用和细胞外基质反应减弱,使溃疡愈合延缓。3失血即产品临床常见神经外伤或麻风病引起神经病变后,局部感觉减退或消失,易受外伤,发生溃疡,且经久不愈。去神经后,原受支配的组织失去神经末梢分泌的神经肽,伤口收缩受抑,愈合早期巨噬细胞和T淋巴细胞明显减少,上皮再生延缓等均使创伤愈合延缓。4血管内皮功能异常糖尿病患者由于易发神经、血管病变,如足部受创、并发感染,会导致难愈溃疡,甚至需要截肢。糖尿病足溃疡的发病机制比较复杂,近年有较多的文献报道。Dinh和Veves综述了糖尿病足溃疡的微血管改变。由于糖代谢紊乱导致小动脉和毛细血管的结构与功能不良,表现为:(1)血管基底膜增厚,影响血管的通透性以及细胞的黏附、增殖、分化和基因的表达;削弱了毛细血管与间质组织间的正常营养物的交换和白细胞的移行;毛细血管壁的弹性减弱,限制了血管扩张能力,当受伤时,减弱了代偿性小血管的扩张功能。(2)糖尿病患者血管内皮功能不正常,主要是内皮源性NO(EDNO)的功能异常。正常情况下,血管内皮细胞合成、释放前列环素、内皮素、前列腺素和NO,这些物质控制微血管的张力和防止血栓形成。NO释放后可扩散到邻近平滑肌细胞,刺激鸟苷酸环化酶,导致平滑肌松弛,血管扩张。当血管内皮功能异常时,蛋白激酶C(PKC)激活;血管收缩的前列腺素物质(血栓素和前列腺素H2)增加;Na+-K+-ATPase活性降低导致血管功能失常;多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(adenosinediphosphate[ADP]ribose)polymerase,PARP]激活改变微血管的反应性;氧化应激增加氧源性自由基的产生,降低EDNO的生物利用;糖基化终末产物(AGEs)增多可增加血管通透性。这些改变都影响创面的愈合。神经纤维功能不全和降低微血管对这些神经纤维释放的血管调节物质的反应性,会减弱与神经-轴索反射有关的血管扩张,并失去保护性感觉。近年研究还发现许多细胞因子变化与糖尿病足溃疡难愈有关。糖尿病足溃疡的皮肤血小板源性生长因子(PDGF)的2个亚基受体α和β的基因表达水平较正常皮肤组织低,蛋白含量亦明显减少,但PDGF2个亚基(A、B)基因表达水平与蛋白含量与正常皮肤差异不显著,提示糖尿病足溃疡难愈与配基和受体结合发生障碍有关。转化生长因子(TGF)β1和β3表达水平较正常组织低,糖尿病创伤修复过程中增殖细胞核抗原P53蛋白的表达亦明显少于非糖尿病创伤。Siqueira等发现糖尿病溃疡肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和成纤维细胞凋亡增加,半胱天冬酶-3(Caspas-3)、Caspas-7活性增加,前凋亡叉头转录因子(FOX01)活化。由于TNF-α调节失衡致使成纤维细胞凋亡加速,分化受抑,伤口愈合不良(TNFα诱导基因组通过FOX01调节一些影响炎症和凋亡的通道)。以上说明糖尿病皮肤组织可能在发生创伤前就存在一系列分子生物学的异常,从而导致一旦发生外伤以后就难以愈合。5电损伤及血管栓塞皮肤全层(包括附件)受损,局部失去上皮再生的基础;深Ⅱ度烧伤如并发感染而组织坏死加深,亦如同Ⅲ度烧伤;烧伤面积过大,再生过程不可能覆盖整个创面。加以严重烧伤的全身反应和并发症,使创面难以愈合。电击伤是由电能急骤转变为热能而引起局部组织以至全身性损伤,电流经过处组织发生凝固性坏死,另局部形成电场作用,使细胞的脂质双层结构发生损伤,导致细胞膜破裂,以至细胞溶解。电流易沿血管传导,导致血管发生麻痹,远处血管、特别是动脉发生痉挛,导致血栓形成,血管坏死。神经变性致功能障碍,进而引起继发缺血和组织坏死,甚至坏疽,使病变呈进行性加重而难以愈合。6体外放射性损伤的机制大剂量放射线局部照射可导致皮肤溃疡(放射性溃疡),这些溃疡难以愈合,其机制为照射部位组织修复细胞(成纤维细胞、血管内皮细胞和表皮细胞)的增殖直接受抑,有关的生长因子的表达减少,以及血管病变(常发生增生性动脉内膜炎等病变)的间接影响。伤部成纤维细胞源性转化因子β1(TGFβ1)及TGFβR1表达受抑,表明成纤维细胞分泌TGFβ1功能减弱,对外源性TGFβ1的反应性减弱。创伤合并局部放射损伤后,肉芽组织中基质金属蛋白酶(MMPs)表达明显下降,影响细胞的迁移、血管形成和基质的改建。合并全身放射损伤的创面,其难愈机制十分复杂。放射损伤抑制了造血功能,中性粒细胞与巨噬细胞数量减少和功能受抑。中性粒细胞可分泌IL-1、TNF-α、碱性成纤维生长因子(bFGF)、TGFβ1等因子,参与修复启动过程,且有一定程度的促进成纤维细胞(Fb)和血管内皮细胞(VEC)的增值、迁移,还能诱导巨噬细胞的迁移,诱发后续修复过程。一旦中性粒细胞数量减少,功能受抑,修复启动过程减弱。巨噬细胞继中性粒细胞进入伤部,巨噬细胞数量减少后,吞噬功能和分泌IL-1、TNF-α等功能削弱,TGFβ1、PDGF与bFGFmRNA表达减少;膜表面的C3b受体减少,阴离子通道的激活受抑,通道活动减弱。成纤维细胞增殖受抑,凋亡增加,致数量明显减少,功能也受抑,所分泌的bFGF、TGFβ1减少,成纤维细胞表达细胞外基质纤维连接蛋白(Fn)的功能也受到削弱。血管内皮细胞,表皮细胞的数量和功能经照射后亦受到抑制。细胞外基质(ECM)对细胞起连接、支持作用,还可控制细胞的生长、分化,调节细胞受体和基因的表达,调控细胞的代谢和运动。照射后细胞外基质受抑主要是与成纤维细胞数量减少和功能受抑有关。创面愈合是炎细胞、组织修复细胞、细胞外基质和细胞因子之间网络调控的结果。由于放射损伤抑制造血功能而削弱炎细胞反应,并抑制组织修复细胞,这些细胞合成、表达、分泌生长因子和细胞外基质的功能受抑。以炎细胞和修复细胞损害为关键环节的愈合诸因素失调遂成为此类创伤难愈的主要原因。7高原低氧合质损伤的并发症在高原(海拔3000m以上)低氧的情况下,成纤维细胞的胶原合成和分泌受抑,因胶原蛋白合成过程中脯氨酸羟化作用需要氧的参与,低氧使脯氨酸不能羟化,三股螺旋肽键构型不能形成,前胶原蛋白分子不能形成。高原低氧还致红细胞增多、血液浓缩、血