轻度认知障碍患者大脑否认网络特点分析

轻度认知障碍患者大脑否认网络特点分析

轻度认知障碍是一种不符合个人年龄和教育水平的逐渐脑认知障碍，但对患者的日常生活没有影响。它通常被认为是处于正常老龄化和瘫痪之间的过渡阶段，无法达到诊断出障碍的参考标准。虽然患者可以表现出许多症状,但是记忆损害最为主要。有研究表明每年有近10%～15%的此病患者转化为阿尔茨海默病,而正常老人每年只有1%～2%。由此可见轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)具有发展为AD的高度危险性。同时也有病例报道MCI患者病情好转或者转化为正常的比例也能占总数的50%。所以MCI阶段目前可能作为预防和干预阿尔茨海默病早期的重要阶段。能否早期对MCI进行诊断也即将成为阿尔茨海默病早期预防的关键。大脑默认网络连接是指功能影像学研究中,人脑在静息状态下,某些功能脑区的激活比较活跃,将这些静息状态下比较活跃的脑区构成的网络定义为“默认网络”或称为消极任务网络。默认网络包括的解剖结构(前扣带皮层、内侧前额叶皮层、外侧前额叶皮层、内侧和外侧顶叶、楔前叶、后扣带皮层和内侧颞叶)是和功能相对应的,尤其当人们在“做白日梦”、梦想未来、回忆往事的时候这些结构异常活跃。本研究采用功能磁共振成像(FMRI)技术对轻度认知障碍患者和正常老化组的大脑默认网络进行研究,以期了解轻度认知障碍患者在静息态下的脑功能活动特点。1对象和方法1.1病例选择和一般资料本实验选取从2010年9月至2011年12月的33例受试者。其中包括16例轻度认知损害患者(MCI)和17例正常对照(HC)。在采集数据资料前均与家属签署了知情同意书。16名MCI患者来自于日本岛根大学医学部附属病院神经内科,并由多位主治医师以上神经科专门医师按照相关的诊断标准同时参照临床神经心理检查结果给予明确诊断,随访时间大于6个月。正常老龄化对照组17名受试者来源于日本岛根地区综合健康体检中由神经科专门医师参照统一诊断标准和神经心理量表的筛查结果。MCI组16例,均为右利手,男:女=5:11,平均年龄(80.38±5.00)岁,平均教育年限(12.81±1.47)年。MCI组入组标准(为参照Petersen1999年提出的MCI标准制定):①未达到1994年美国精神病协会修订《精神疾病诊断与统计手册》第四版(DSM-Ⅳ)中关于痴呆的诊断标准,但是符合2011年4月NIA-AA中提出的关于MCI的诊断;②脑的认知水平测试正常或者接近正常,简易精神状态检查(mini-mentalstateexamination,MMSE)评分≥24;③缺血指数量表(hachinskiischemicscore,HIS)得分小于4;以排除血管性痴呆和混合性痴呆;④额叶功能评定量表(frontalassessmentbattery,FAB)≤12分;⑤临床痴呆量表(clinicaldementiarating,CDR)评分等于0.5;⑥抑郁自评量表(self-ratingdepressionscale,SDS)评分小于50分;⑦日常行为生活能力并未受到明显影响;⑧MRI显示除有轻度脑萎缩和白质少量T2-FLAIR(直径最大小于1cm)高信号外,未见其他异常改变;⑨无精神疾病史。正常老龄化对照组(healthyage-matchedcontrol,HC):病例数为17例,均为右利手,性别比例为男:女=8:9,平均年龄(76.82±4.54)岁,平均教育年限(12.94±2.11)年。正常老龄化组入组标准:①无神经或精神疾病,比如脑卒中、癫痫等;②无神经功能缺损,比如视觉或听觉障碍等;③MRI显示中未见梗塞及其他局灶性损害;④无认知障碍;⑤MMSE评分≥26分;⑥FAB大于12分;⑦临床痴呆量表CDR评分等于0;⑧SDS评分小于50分。轻度认知障碍组和正常老龄化组在年龄、性别和教育年限上差异均无统计学意义(P>0.05)。1.2方法1.2.1数据处理和分析分别对MCI组及HC组进行静息状态下功能磁共振扫描。所有图像的搜集均在日本岛根大学影像学silvercenter进行。运用德国西门子3.0T核磁共振扫描仪。让受试者处于静息状态即静卧于扫描床上,放松并闭眼,并被告知不要进行任何系统性的思维活动,保持清醒。实验人员用规定的头罩将受试者头部固定,根据需要放人垫料调整松紧度,尽量避免头动,戴上耳机以减少机器运行时产生的噪声影响。功能图像是用梯度回波成像序列EPI(echoplanarimaging)轴向采集的,相关扫描参数:重复时间TR(repetitiontime)/延迟时间TE(echotime)=2000ms/40ms,翻转角FA(flipangle)=20。,视野FOV(fieldofview)=256mm×256mm,分辨率(resolution)=64×64矩阵,层数=20,层厚=4mm,层间距=3mm,频带宽度=2232Hz/pixel,每次扫描时间持续300s。①将所得到的功能图像DICOM中的*.hdr与*.img一同转化,转换为*.nii格式文件。为了使得实验数据更加准确,去除每组数据的前10个时间点以减少BOLD信号不稳定及受试者对环境起初不适应的影响,则每组剩下140幅。②时间程校正(slicetiming)图像采集过程中,扫描每一层的时间不同,所以需做时间差校正,使扫描数据在同一个时间点上。本实验对图片扫描的层数为32层,并为隔层扫描即先扫描奇数层1、3、5、7…31,再扫描偶数层2、4、6、8…32。选择中间层作为参考层,即本实验中选择19层。③头动校正,又叫算法校正(realign)将140个时间点采集的140幅大脑图像都与第一个时间点的头的位置对齐,即使参考图像(时间序列的第一幅)与后续序列图像之间的不匹配程度最小化,从而减少头动产生的影响。头动参数包括x-y-z三个方向的平动(单位:mm)和xy-z三个空间坐标轴上的旋转(单位:degree),共6个参数。对于患者的排除范围为平动小于2mm,旋转度小于2degree;对于正常老龄化对照组排除范围为平动小于1.5mm,旋转度小于1.5degree。在对照组中有一名头动范围过大,所以最后纳入研究的正常老龄化对照组为16例。④图像配准(coregister)将功能像和结构像之间做线性变换,由图像空间坐标变换参数对比从而使得他们之间互相匹配叠加,即把被试的结构像变换到功能像空间。由于本实验中没有获取受试者的空间结构像,只有功能像,所以此步骤没有执行。一般的处理就是①-②-③-④的流程,在这里仅列出说明。⑤图像分割(segment)转换后的结构像用一致的分割法则分割为灰质、白质、脑脊液。这样就能把功能像转到标准空间去。此过程中得到一个由功能像去往标准空间的转换矩阵。本实验未进行此步骤,由于没有结像,所以即将采用标准EPI模板。⑥空间标准化(spatialnormalization)空间标准化即把被试的原始空间往标准空间上估计,以克服不同被试的脑结构之间的差异问题,使得不同被试脑图像中的同一像素代表相同的解剖位置。将所得的功能像直接配准到EPI模板上。边界盒(boundingbox)的坐标系统范围是x(-90～90),y(-126～90),z(-72～108)。最小体素大小为3mm×3mm×3mm,一般都以欧洲的脑结构为标准。⑦平滑(smooth)目的是使残差项更符合高斯分布假设;减少标准化后剩余的个体间差异;提高信噪比。⑧存储已经完成预处理的数据。1.2.3图像分析采用SPM8和GIFTvl.30(/)2结果2.1视觉皮质、左下中央前回提取出的大脑默认网络包括:左侧海马旁回、左侧楔前叶、右侧楔前叶、后扣带回皮层、左侧顶叶、左侧前扣带回、左侧距状回、左侧角回、左侧顶下小叶、左侧颞叶、右侧视觉皮层、左侧中央前回,见表1和图1(前彩插1)。2.2脑区主要脑区轻度认知障碍组较正常老化组脑功能连接显著增强(P<0.01)的脑区主要有:楔前叶和左侧颞中回(图2、表2)。功能连接显著减弱(P<0.01)的脑区主要有:左侧楔前叶、双侧距状叶、左侧中扣带回、左侧角回和左侧楔叶(图3、表3)。3功能连接在利益连接和患者脑内的表达Greicius在2003年已经证实:大脑默认网络是以后扣带回(PCC)为中心节点,包括:ACC(前扣带回)、MPFC(内侧前额叶皮层)、LPFC(外侧前额叶皮层)、MILP(内侧和下侧顶叶)、楔前叶、PCC(后扣带回)、MTL(内侧颞叶)。而Buckner在2008年则建议大脑默认网络应该主要由MPFC(内侧前额叶皮层)、PCC(后扣带回)、IPC(顶下小叶)、ITC(下颞叶皮层)和海马及海马旁回构成。本实验采用的默认网络的定义综合了两者意见。大脑默认网络内部连接非常复杂且在人脑活动中起着重要的作用。不仅在任务状态下,在静息状态下大脑默认网络中的连接仍然比较活跃,比如PCC、MPFC、IPC之间保持着紧密的联系。独立成分分析(ICA)近些年来被广泛用于大脑内功能连接的分析中,尤其在没有对比条件的静息态功能连接上,它将信号分成多个独立的成分并认为信号在同一个成分上投影较大的脑区之间存在功能连接,它可以分离出各个功能网络所对应的独立成分以及各种与心理活动、噪声相关的独立成分,进而得到功能连接网络。本课题中采取大脑默认网络与独立成分分析相结合,从而更加有效地得到MCI组与HC组之间的网络功能连接异常的脑区。在MCI组与HC组的默认网络对比研究中,后扣带回的差异最明显,其主要原因是由于默认网络以后扣带回为节点。现在已经逐渐不采用独立成分分析而是用PCC为种子点与全脑对比,进行体素与功能连接的分析,同样也可以获得默认网络,但没有ICA全面。其次在Brodmann7区(体感联合皮层)中MCI患者的脑内功能连接相对正常老化组也出现了明显地减弱,本区与顶叶的空间定位能力有关。Kessels等对MCI患者和HC组分别做了在不考虑物体的一致性和物体位置等制约因素情况下的物体空间定位测验,结果表明与MCI患者组相比HC组的成绩较差,提示在MCI患者中可能存在Brodmann7区的功能受损,至于同在此区的左侧楔前叶既出现了功能连接的减弱又出现功能连接的增强,原因可能与病情的发展程度不同及神经纤维传导有关,也仅是推测,未见相关文献描述。由于距状沟的位置处于胼胝体下方,向后连接到枕叶,有研究阐述MCI患者早期胼胝体区域和楔叶的萎缩率较高,从而直接使得距状沟区域的功能发生变化,支持了本研究的结论,但未见有关于距状沟与认知关系的详细研究。对于Brodmannarea39区(角回、韦尼克区的一部分),主要功能包括语言的处理、空间定位和语义表达的区域,一项关于认知障碍的SPET研究阐述了MCI相比于HC在此区出现了明显的低灌注现象,本研究结果中显示的功能连接降低可能与此相关。许多研究都报道MCI组与HC组的大脑默认网络比较后功能连接的增强可能