功能连接与发育异常精神分裂症的两个病理生理机制

功能连接与发育异常精神分裂症的两个病理生理机制

人类的大脑是一个复杂有效的网络，由执行不同功能并整合在一起的不同脑区域组成。近年来,功能磁共振影像(functionalMagneticResonanceImaging,fMRI)技术的发展为我们提供了详实可靠的关于不同脑区的作用和功能的证据。但是任何一项认知任务都是由不同脑区所构成的脑网络来完成的,而对于脑网络的研究则是近几年来fMRI领域的热点,功能连接(functionalconnectivity)分析是经常被用到的技术之一。功能连接被定义为空间上分离的神经元活动在时间上的相关性。研究显示,脑区之间的功能连接可以通过在静息状态下测量fMRI血氧水平依赖(bloodoxygenleveldependent,BOLD)信号时间序列的共变水平来确定。Biswal和他的同事最先在静息脑中描述了大脑左右半球的初级运动网络的功能连接,就是通过BOLD信号时间序列的高度相关性来确定的。静息态是指被试安静地平躺,闭眼,保持清醒,全身放松,不去想某些特定的事情。静息态脑功能就是在静息态下记录下来的自发的脑活动。静息状态下的脑功能活动在既往的研究中一般被作为噪声处理或者认为静息状态下的脑功能活动是没有意义的,但是Raichle等人发现,在静息状态下,一些固定脑区(如,内侧前额叶,后扣带回/楔前叶,侧顶叶等)的活动活跃,把它们合起来定义为默认网络(defaultmodenetwork,DMN),随后的研究认为,默认网络与内省性思维、情绪的加工、情景记忆及反射活动等功能有关,因此静息状态下大脑的低频活动是有生理意义的。并且,研究者运用功能连接的方法还发现了与默认网络在功能上相互拮抗和竞争的任务正激活网络(task-positivenetwork,TPN),以及其他重要的功能网络,例如:视觉网络、听觉网络、语言网络和腹侧背侧注意网络等高级认知网络。图论是目前复杂网络分析主要的数学工具,在功能连接的基础上结合基于图论的复杂网络分析方法,人脑可以被看作是具有“小世界”属性的复杂网络。脑区内部具有高度密集的短连接,脑区间存在稀疏的长连接。它的这种性质可以高效快速地在多个系统之间传递信息、有效组织内外信息,从而实现在不同功能脑区之间高效地整合信息。因此我们可以从大尺度神经系统信息交流方式的视角,来了解功能连接和信息交流与人类行为及精神疾病的关系。其中,精神分裂症的病因目前还不清楚,从最初的定义来看,精神分裂症就被标注为“失连接”疾病(Bleuler,1911;Kraepelin,1919)。精神分裂症患者脑区之间广泛的功能失连接可能是症状和认知损害的病理基础,即“连接异常假说”。1982年Feinberg提出了神经发育的“过度修饰”假说(Overpruninghypothesis),假说认为正常的发育过程是神经元突触随着年龄的增加进行适度的修饰修剪,轴突不断向远处延伸,精神分裂症患者在成年之前或起病初期由于某种原因(遗传或环境因素)的影响而导致神经元的过度修剪修饰。过度修饰假说实际上是在试图从发育的角度说明连接异常的原因。下面我们将以脑网络功能连接的角度来回顾与这两个假说有关的研究发现。一.强化功能连接在患者精神病患者中的作用在所有的脑区中,额叶的连接异常是精神分裂症研究中报道最多的,其中,额-颞叶连接障碍是最突出,而额叶与其他脑区连接障碍也有报道,如与小脑、顶叶、枕叶等。Zhou等2007年发现在静息状态下首发精神分裂症患者的背侧额叶皮质与其他脑区的连接异常,双侧的背侧额叶皮质与顶叶、后扣带回皮质、丘脑、纹状体的连接降低;左侧背侧额叶皮质与左侧中-后颞叶及边缘区连接增强。Cole等研究后认为精神分裂症的大脑网络功能连接障碍是以背侧额叶皮质(DLPFC)为基础的,背侧额叶与其他不同脑区的不同的连接障碍模式才是造成精神分裂症症状多样性的病理生理基础。大量的fMRI研究结果支持精神分裂症患者默认网络活动过度或连接增强,且与阳性症状呈正相关。这些研究表明默认网络在精神分裂症的病理生理中发挥着重要作用。默认网络参与外部环境监测、自我指示性思维和内省性思维等功能。Garrity等发现精神分裂症患者在静息状态下显示出非典型功能连接增强,在默认网络脑区尤为明显。默认网络特定脑区中增加的功能活动与精神分裂症症状相关,前扣带回减低的功能活动与注意力控制的减弱有关。Zhou等发现偏执型精神分裂症患者在以任务正激活网络和默认网络为主的网络内和网络间的功能连接普遍增强,推测可能是任务正激活网络和默认网络两个网络过度竞争引发了相应的神经活动与心理功能的改变,可能是偏执型精神分裂症患者的信息整合功能“增强”的基础,默认网络连接增强可能提示内向性思维和对外界环境的监测的增强,因此,外部的无关事件可能不恰当地归因为与自己有关,这与关系妄想等思维障碍的产生机制有关。综合分析既往研究发现在精神分裂症患者中功能连接的研究结果存在不一致的现象,有文献报道精神分裂症患者几乎所有脑区的功能连接都是降低的,也有报道增高的,更有二者兼而有之的。这种不一致的结果可能是药物治疗效应和慢性病程的长短不一致造成的。关于药物的影响,Abbott等研究发现药物治疗可以减小患者运动皮层和默认网络的神经元激活。Lui等采用病例对照研究发现经过短期抗精神病药物治疗后全脑网络活动及功能连接趋于“正常化”。关于病程的影响,一项功能磁共振研究显示慢性精神分裂症患者在做反应选择任务时右侧背侧前额叶皮质的激活程度要比首发患者大得多。此外,在首发接受药物治疗的精神分裂症的研究中发现右外侧额叶功能连接降低,而在首发未治疗的精神分裂症患者的研究中发现右外侧额叶功能连接却是增高的。因此在进行研究设计的时候就应该考虑到这两个因素的影响。二、正、负功能连接与“功能的过度修饰”静息态功能磁共振研究发现,伴随着神经元髓鞘的发育成熟及修剪修饰,局部或相邻脑区之间的功能连接减少(或强度降低),而远距离的功能网络成份脑区之间的连接在不断增加(或强度增加)。角回(是构成默认网络的一部分)和其相邻的顶下小叶(是额-顶网络的构成部分)在儿童期连接是非常紧密的,但是到成年后就分别归属于不同的网络而降低了彼此之间的连接强度。像后扣带回和内侧额叶之间这种长距离连接,随着发育从青春期进入成年期后,逐渐整合到默认网络的前部和后部之中。婴儿在其生命的第一年中就出现了可被证实的感觉运动网络和视觉网络,然而,认知系统如默认网络和额-顶网络最多只出现了一小部分。任务正激活网络和默认网络内脑区之间的连接是随着发育过程而增强的。而且,在儿童期,体素的连接强度不仅可以预测这一体素与网络内其他体素连接的紧密程度,也可以预测这一体素与网络外其他体素连接的疏松程度。有证据显示特定的网络重构是经常发生的,因此网络连接强度的改变也是经常发生的。研究发现任务正激活网络在发育过程中会经历重组。一些基于任务的功能磁共振研究发现,青春期前额叶区域的连接发育是不成熟的,这也就是为什么青少年的行为控制能力较弱,而且容易冲动。基于任务的研究和静息态研究都发现了儿童和青少年内侧额叶区域的连接是不成熟的,这对控制过程是有影响的。我们都知道任务正激活网络和任务负激活网络是相互竞争拮抗的。Fox等最先发现了这两个网络以及它们的拮抗关系。接下来的一些研究发现正、负激活网络的这种相反的活动与行为是相关联的。而且,这两个网络之间的拮抗关系是随着发育过程而发展变化的。Alexander-Bloch等研究后指出,精神分裂症患者脑功能连接的改变类似发育异常假说中的突触过度修饰,命名为“功能的过度修饰”。前面也提到,静息态功能网络的正常发育也遵循着类似神经突触的修饰过程,即从儿童期的短距离连接向成年期的长距离连接转变。精神分裂症患者中,在最强的功能连接脑区之间,短连接的减少、长距离连接的增加可以理解为“过度修饰”的结果。根据这一理论推测,精神分裂症患者的短距离功能连接是明显降低,而长距离功能连接增加,这一点在以下几项研究中都得到了印证,Bassett等发现精神分裂症患者的多模态皮质网络等级性显著降低而网络连接距离显著增加。Vertes在寻找一个合适的模型来拟合正常人及儿童期起病精神分裂症患者的脑网络特性的过程中,发现精神分裂症患者有比正常人比例高的长距离功能连接,而短距离功能连接的比例降低。Alexander-Bloch等发现儿童期起病的精神分裂症患者的短距离功能连接强度显著降低,而全脑平均连接距离显著增加。我们的关于慢性未治疗精神分裂症患者(MinimallyTreatedChronicSchizophrenia,MTCS)的静息态脑网络fMRI研究也得到了类似的发现,与正常对照相比,慢性精神分裂症患者的短距离功能连接强度明显降低,长连接既有增加也有降低,以增加为主。而且,我们发现短连接与症状和病程相关联,提示短连接的改变可能是精神分裂症病理生理的本质变化;长连接与认知测验评分相关联,提示长连接的变化很可能是为了补偿短连接损害造成的缺陷。Tan等发现了类似现象,正常人背侧前额叶皮质可以成功地执行工作记忆任务,而精神分裂症患者需要额外地激活腹侧前额叶皮质来执行这一工作记忆任务,在精神分裂症患者中,腹侧前额叶皮质的额外激活对背侧前额叶皮质的特定高级认知功能损害起到了补偿作用。从发育的角度来说,精神分裂症患者在发病初期由于某种未知的原因而异常启动了或加速了这种“修饰”才导致症状的出现而发病。Woodward等通过对丘脑的功能连接研究,并与正常人神经发育轨迹对比发现丘脑-前额叶连接降低,而丘脑-颞叶连接未见异常,推测精神分裂症的发病阶段处于丘脑-颞叶连接发育完全成熟后、额叶-躯体运动-丘脑网络连接发育成熟之前的时间段内。综上所述,功能连接异常可能是发育异常的结果,而发育异常可能不仅仅只是精神分裂症疾病的一个始动因素,也许它在疾病的整个发生发展过程中都在起作用