第二节-阿片类镇痛药

第二节阿片类镇痛药一、作用机制

阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但用于医疗目的并不会带来太大问题。研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时，成瘾的发生率极低。表附录1-2阿片受体激动后的作用

阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。二、阿片类药物的分类

阿片类药物有多种分类方法：

1.按化学结构：分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因）,后者主要是罂粟碱，有平滑肌松弛作用。表附录1-3强阿片类药物简表

表附录1-4弱阿片类药物简表

2.按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物(如双氢可待因，二乙酰吗啡)和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类(phenylpiperidinederivatives)，如哌替啶、芬太尼等；②吗啡喃类(morphinenans)，如左吗喃；③苯异吗啡烷类(bengmorphans)，如喷他佐辛；④二苯甲烷类(diphenylmethanes)，如美散酮。

3.按受体类型可分为μ、κ、δ受体，该三种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。从功能上还可能存在ε和δ受体，并可能进一步分为μ1、μ2、κ1、κ2、κ3和δ1、δ2等亚型。表3-2为受体激动后的药理作用。

4.按药理作用分，阿片类镇痛药又可分为激动药(吗啡、芬太尼、哌替啶等)，激动一拮抗药(喷他佐辛、纳布啡等)，部分激动药(丁丙诺啡)和拮抗药(纳洛酮等)。

激动—拮抗药又称部分激动药，主要激动κ受体，对δ受体也有一定激动作用，而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。由于对受体作用不同，这类药物通过κ受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效应，很少产生依赖性；通过σ受体产生精神作用和幻觉。根据激动—拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。

在临床应用中，已应用纯激动药治疗的患者不能换用混合激动一拮抗药或部分激动药，否则可能导致戒断反应，而用混合激动—拮抗药或部分激动药进行治疗的患者可较安全地换用纯阿片激动药，不会产生戒断反应。

5.根据阿片类药的镇痛强度，临床分为强阿片药(表附录1-3)和弱阿片药(表附录1-4)。弱阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。表附录1-5常用阿片类药的作用强度和药代学参数

表附录1－6阿片类药物剂量换算表

阿片类药的作用强度和药代学性质不同(表附录1-5)。表附录1-6为临床常用的阿片类药物剂量换算表。三、阿片类药物的临床给药途径和方法

阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物，并且没有“天花板”效应，镇痛作用随剂量的增加而增强，因此并不存在所谓最大或最佳剂量。对个体患者而言，最佳剂量由镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡决定，若判定患者对阿片类药物仅部分敏感(如部分神经病理性疼痛)，则不应再增加剂量。因此，在获得镇痛作用的同时处理阿片类相关不良反应具有重要意义。

(一)临床药理

脂溶性、离子化程度和蛋白结合率在决定起效时间、峰时间和作用时间上起主要作用。脂溶性高、分子量小的药物有较高的生物膜渗透性。非离子化药物的脂溶性比离子化药物大1000~10000倍，故非离子化药物的比率愈高，可被弥散入中枢神经系统的药物愈多，起效愈快。蛋白结合力影响药物的再分布是因为只有未被结合的药物可弥散透过生物膜，蛋白结合率高，可用作补偿血浓度降低的储备量也较多。

(二)终末半衰期

直接随分布容积变化并与清除率相关。分布容积大，排除半衰期延长，清除率增加，则排除半衰期缩短。故芬太尼虽清除率高，但分布容积大，半衰期仍长。

除雷米芬太尼主要由红细胞和骨骼肌中的非特异性酯酶代谢外，其余阿片类药物的代谢主要在肝脏中进行，与肝血流相关。

(三)给药途径

无创给药(口服、经皮等)是治疗慢性疼痛、癌痛的首选给药方式，对无创方法给药无效以及手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药，也可以用持续皮下给药或临时性肌注给药。

为避免或减少外周阿片受体激动导致的不良反应，集中发挥中枢镇痛作用，新的给药途径正在扩大应用。包括经口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等。

1)经口腔粘膜吸收芬太尼(oraltransmucosalfentanyl)将枸橼酸芬太尼做成糖块，患者含服时，芬太尼经口腔和食管粘膜吸收直接进入血液循环，仅小部分随唾液进入胃肠，使与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少，也降低了恶心、呕吐和便秘的发生率。此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊断性操作。经鼻粘膜和经眼结膜给药同样有避免肝脏首过效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的优点，目前主要用芬太尼(滴鼻)和舒芬太尼。

2)经皮给药芬太尼脂溶性高，分子量小，镇痛作用强，无局部刺激和皮肤代谢，生物利用度高。芬太尼透皮贴剂(多瑞吉)贴于皮肤后12~24h，血药浓度渐升至稳态并维持72h。便秘发生率远低于口服给药是其主要优点。该药已广泛用于癌痛(提供基础镇痛)和慢性疼痛治疗。

3)患者自控镇痛(PCA)PCA是患者感觉疼痛时按压PCA启动键，由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物的方法。其特点是医师设置负荷剂量(尽快达到治疗窗浓度)、持续给药量(维持基础镇痛)、冲击量(控制突发痛或作为基础镇痛不足的补充)和锁定时间(避免冲击量尚未发挥作用，患者反复按压启动键导致药物蓄积)，患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量，是适合于不同患者、不同疼痛时间和强度的个体化给药方法，也是国际上通用的术后镇痛给药方法。

PCA分为静脉PCA(PCIA)、硬膜外PCA(PCEA)、皮下PCA(PCSA)和外周神经阻滞PCA(PCNA)。

PCIA采用的主要镇痛药为阿片类药(吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼)或曲马多，为防止阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应，常加用胃复安、地塞米松、5—HT、受体拮抗药或小剂量氟哌啶(5mg／d以下)，也可复合非甾体抗炎药以减少阿片类药物的用量。

PCEA则常采用低浓度罗哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡等药物。可加用小剂量可乐定，与局麻药和阿片类药物均有协同作用。

(四)副作用

阿片类药的副作用实际是阿片的受体效应。可分为短时间耐受和长时间耐受两大类。镇静、意识模糊(包括幻觉)、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒及尿潴留都是短暂反应，数天或1—2周后这些症状可消失。

最顽固和持久的副作用是便秘，见于所有强、弱阿片类药。耐受性和躯体依赖性也是长期用药后的副作用。阿片耐受性发生缓慢，个别病人可能因基因突变导致对吗啡耐受。躯体依赖表现为突然停药时出现戒断症状，可通过逐渐减量来避免这种现象。纳洛酮本品为纯粹的阿片受体拮抗药,本身无内在活性.但能竞争性拮抗各类阿片受体,对μ受体有很强的亲和力.纳洛酮生效迅速,拮抗作用强.纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用,包括镇痛.另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用.可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制,可引起高度兴奋,使心血管功能亢进.本品尚有抗休克作用.不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制本品是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药.主要用于:1．解救麻醉性镇痛药急性中毒,拮抗这类药的呼吸抑制,并使病人苏醒2．拮抗麻醉性镇痛药的残余作用.新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制,可用本品拮抗3．解救急性乙醇中毒:静注纳洛酮0.4～0.6mg,可使患者清醒4．对疑为麻醉性镇痛药成瘾者,静注0.2～0.4mg可激发戒断症状,有诊断价值5．促醒作用,可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒,用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人与纳洛酮相比,纳美芬具有作用时间长、给药途径多、生物利用度高、不良反应小等特点,临床用途广泛,已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制、镇静和低血压等症状,并应用于酒精中毒和海洛因依赖等的治疗。1药理学作用纳美芬是μ、κ、α阿片受体阻断剂,能竞争性拮抗各类阿片受体,尤其对μ受体有很强的亲和力。在人体的脑内和外周组织都存在着β-内啡肽、脑啡肽等阿片样内源性物质。这些物质对神经、内分泌、呼吸及心血管等生理功能起着重要的调节作用。纳美芬在与外周阿片受体结合后,还能与脑干等部位的阿片受体结合,从而阻断内源性阿片样物质在身体应激状态下引起的中枢神经呼吸和循环系统等产生的一系列症状。纳美芬透过血脑屏障的能力与它所成的盐的种类有很大的关系,甲碘纳美芬不能透过血脑屏障,而盐酸纳美芬较易透过血脑屏障。纳美芬静注2min即可产生受体拮抗作用,5min之内可阻断80%的大脑阿片受体。它广泛分布于组织中,在肝脏与葡糖苷酸结合并缓慢代谢形成非活性物质,从尿中以原形排泄的量不足5%,但纳美芬的排泄对于肾末期疾病患者而言有很大改变,晚期肾病患者的清除半衰期从正常者的(10.2±2.2)h增至(26.1±9.9)h。纳美芬的t1/2约为11h,口服吸收迅速,生物利用度高达40%~50%,而纳络酮的t1/2仅为1~2h,纳美芬的作用持续时间比多数阿片受体激动剂(除美沙酮和右丙氧芬)都长。临床上纳美芬除了具有阿片受体拮抗剂的传统用途,如:抗休克、治疗酒精中毒、吗啡类药物中毒的治疗、麻醉催醒外,还可用于心力衰竭、治疗脊髓损伤、减肥、胃肠功能紊乱,脑保护等。同时,由于同体内内源性物质竞争与阿片受体的作用,纳美芬能刺激黄体激素(LH)及促性腺激素的释放,因此还可能应用于治疗男性性功能障碍及一些功能紊乱。预防戒毒患者复吸方面，由于纳美芬生物利用度高，且无滥用的可能，具有的特殊药理学性质使它比目前其它的阿片受体拮抗剂（比如纳曲酮）在预防戒毒患者的复吸上有更大的优势。目前是最有效的、副作用最小的、没有残留的阿片类毒品拮抗剂，应用纳美芬长效缓释剂防止复吸是最有效、最可靠、最安全、最理想的治疗方法。苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用。其抗焦虑作用选择性很强，是氯氮䓬的5倍，这可能与其选择性地作用于大脑边缘系统，与中枢苯二氮卓受体结合而促进γ-氨基丁酸(GABA)的释放或突触传递功能有关。该品为烷基酚类的短效静脉麻醉药，通过激活GABA受体—氯离子复合物，发挥镇静催眠作用。临床剂量时，丙泊酚增加氯离子传导，大剂量时使GABA受体脱敏感，从而抑制中枢神经系统，产生镇静、催眠效应，其麻醉效价是硫喷妥钠的1.8倍。国外研究报道使用盐酸右美托咪定注射液与以下严重不良反应有关：