药品注册现场核查常见问题分析

药品注册现场核查常见问题分析王仁友2023年10月13日现场核查的定义：研制现场核查：是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、准确性和完整性的过程。生产现场核查：指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地考察，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。个人观点：现场核查管理规定中，自始至终均未出现过GMP相关的内容。即与GMP本身并不适用于药品研发的全过程有关。仅是药品研发过程中的中试生产、中试物料及中试检验、关键工艺验证等部分，应尽可能的按照GMP的要求形成完整的、可溯源查证的规范文件，有利于现场核查的有效实施，而并非强制执行GMP。一、药品注册现场核查分类1、常规核查分为研制现场核查及生产现场核查1.1研制现场核查药物临床前研究核查、药品临床试验现场核查、申报生产研制现场核查1.2生产现场核查新药、生物制品生产现场核查、已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场核查、仿制药生产现场核查、补充申请生产现场核查2、有因核查药品审评过程中发现的问题、药品注册相关的举报问题、监管部门认为需进行核查的其他情形。二、研制现场核查常见问题分析1、工艺处方方面2、样品试制方面3、质量、稳定性研究方面4、样品检验方面5、委托研究方面6、临床研究方面1、工艺处方方面1.1未能正确理解辅料的定义，在工艺处方中将工艺物料作为辅料写入处方。如将药用炭写进注射剂处方中。在2010药典二部中，辅料的定义：在生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。在2010药典三部中，辅料的定义：生物制品在配置过程中说使用的辅助材料，如佐剂、稳定剂、赋形剂等。2、未能充分的做好工艺验证工作1.2未能充分的做好工艺验证工作工艺验证的目的是为了确保大生产时能始终如一的按照拟定工艺条件和工艺参数生产出质量恒定的产品，所以工艺验证就应该在全面研究了解了哪些工艺步骤与参数会对药品质量有重要影响的基础上，重点考察确定在大生产中这些工艺步骤采用的工艺参数范围。因此需验证哪些工艺参数是通过前期的工艺研究确定的。通过每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数，即得到所谓的关键工艺参数。也就是说，通过关键工艺参数的控制，在规范的生产流程中，产品的质量可以得到保证。1.3工艺验证的规模和批次：规模一般是生产规模的1/3—1/5;批次一般要求展昭工艺研究的研究结果至少连续生产三批符合质量标准要求样品。工艺验证批得测试样品数量和项目远大于正常生产批。1.4例1：如一片剂申报资料中，对于其物料的混合时间确定，他选择了10分钟、12分钟、15分钟三个点进行验证，结果选择了15分钟。这个就验证方式就有问题，个人认为：如果15分钟合适，就应该继续选择17分钟进行验证，确定15分钟混合后的均匀性已经符合要求，与混合17分钟的均匀性无显著差异。2、样品试制方面2.1样品试制现场不符合要求为了节省成本，未在已通过GMP认证的车间生产，选择一个未通过GMP认证的车间来生产。2.2原辅料不符合要求企业申报仿制药的原料为半胱氨酸，在现场核查时发现其使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸，企业认为其通过研究发现使用乙酰半胱氨酸替代半胱氨酸产品质量更好。2.3样品试制量记录不符合要求由于部分剂型批量大，如片剂，胶囊剂试制会生产几十万片（粒），需要用更好的办法记录你们实际试制情况，确定你的数量，平衡你的物料关系。选择可以测量的数据，来估算其他相关数据。再做好详细记录。3、质量、稳定性研究及样品检验方面1、仪器设备未校验2、做含量测定未采用双标双针法3、标准品（对照品）的来源和标定不清晰。4、对于原始实验图谱存在质疑处，未进行很好的佐证。如企业的原始图谱存在保留时间一致的问题。应主动做好说明工作，并向检查组说明，必要时在检查组的监督下重复上述实验，以确保原始试验图谱的真实性4、委托研究方面主要问题存在于合作方之间的关系非常密切，未能很好的签订委托证明材料，委托中使用的样品未有交接记录，归