医学遗传学教学课件：生化遗传病

生化遗传学第八章

定义：研究遗传物质的生化性质及其对人体蛋白质合成和代谢的调节控制，从而揭示人类遗传性状和遗传疾病的生化本质从实验遗传学角度来分析生物化学的一门学问生化遗传病先天性代谢差错Inbornerrorofmetabolism人体内酶的遗传性缺陷而产生的疾病分子病MoleculardiseaseGene变异导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病先天性代谢差错（1899）1899年内外科学会会议1902年《尿黑酸尿症的发病率：化学个体性研究》1909年《先天性代谢差错》ArchibaldE.Garrod

(1858

-

1936)尿黑酸尿症的病因和临床特征：病儿的尿液在空气中会变黑11名患者中，至少3个为表亲，17名患者中，8人是近亲结婚尿液变黑的原因蛋白质→苯丙氨酸→酪氨酸→尿黑酸→→CO2和水某些疾病与支配某一代谢途径的生化物质活性有关，伴有明显的遗传基础（1909年）1866年Mendel提出分离率和自由组合率1900年Mendel遗传因子学说的再发现1903年Sutton＆Boveri染色体遗传学说1905年Bateson遗传学1909年Johannsen

将遗传因子改称基因1941年Beadle和Tatum《红色面包霉生化反应的遗传控制》“一个基因一个酶”链孢霉的分生孢子，X射线处理，影响代谢的突变型，杂交将基因和性状的复杂关系简化为基因和酶蛋白质的关系一切机体的所有生化过程都是在遗传控制下进行的，这些生化过程可以分解为一步步的反应，每个生化反应都最终受控于一个各不相同的基因，一个基因的突只改变细胞进行单一原发性生化反应的能力1958年诺贝尔奖1949年Pauling等电泳技术，发现镰状红细胞贫血症患者的血红蛋白的迁移速率有异：化学结构的差异《镰状红细胞贫血，一种分子病》分子病与血红蛋白病

1956年Ingram测定了镰状红细胞贫血症患者血红蛋白的氨基酸取代1948年Gibson人类遗传性酶病的首报隐性遗传高铁血红蛋白血症还原高铁血红蛋白的NAOH黄递酶缺乏1952年Cori等糖原累积症I型（vonGierke

病）葡萄糖－6－磷酸酶缺乏1953年Jervis苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶缺乏遗传特点绝大多数是常染色体隐性遗传少部分为X伴性隐性遗传极少部分可为常染色体显性遗传生化遗传病血红蛋白病与珠蛋白生成障碍性贫血血浆蛋白病酶蛋白病受体蛋白病膜转运载体蛋白病一、血红蛋白病血红蛋白病是常见的遗传病之一，从其分子结构到发病机理均研究得较为清楚，是研究人类分子病的最好模型：红细胞取材方便，来源丰富。血红蛋白浓度高，不需纯化。网织红细胞含有α-、β-珠蛋白mRNA，便于克隆α、β珠蛋白cDNA。血红蛋白异常引起的疾病种类多，对其研究相对透彻。血红蛋白的分子结构血红蛋白珠蛋白血红素2×α链2×非α链αAlfaβbetaγgamaδdeltaεepsilonζzitaΨpusaiθtheta血红素血红蛋白血红蛋白β链一、二级结构：氨基酸排列顺序及多肽链螺旋类α链：（α、ζ）141个氨基酸类β链:（β、δ、γ、ε）146个氨基酸血红蛋白α链，α螺旋结构。血红蛋白的结构三级结构四级结构珠蛋白基因和结构类α基因簇，16pter→p13.3α-LCR（α位点控制区）Ψζ1ζ2Ψα2Ψα1α2α1θβ-LCR（β位点控制区）εGγAγψβδβ类β基因簇，11pter→p15.5每个珠蛋白基因：三个外显子和两个内含子排列紧密，有共同起源，含有假基因胚胎期胎儿期成人期胚胎期胎儿和成人期胚胎到成人珠蛋白表达变化

612182436出生612182430(Wk)5040302010%αβγζεδ珠蛋白基因表达特点发育阶段特异性5’-3’顺次表达、关闭合成场所特异性卵黄囊、胎肝、骨髓表达数量协调性类α、类β链维持1：1的比例珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性血红蛋白病分类异常血红蛋白病：-(质变)基因突变导致珠蛋白结构改变如：镰状细胞贫血珠蛋白生成障碍：-(量变)基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏或合成量异常如珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)基因突变致珠蛋白异常

珠蛋白变异体异常血红蛋白病的分子基础特定的基因座突变→蛋白结构、分子功能特性改变→提供了认识遗传病分子基础的途径。分子机制主要类型：

单个碱基置换移码突变密码子的缺失和插入融合基因单个碱基置换错义突变无义突变终止密码突变错义突变单个核苷酸的改变导致由特定三联体密码子编码的氨基酸的改变HbS（镰状细胞贫血症）单个碱基置换无义突变Hb

Mckees-Rock

βAAGUAUCACUAA

赖----酪----组----终止

AAGUAACACUAA

赖---终止单个碱基置换145↓终止密码突变HbConstantSpring

αCGUUAA

精----终止

CGUCAA

GCUUAA

精---谷胺---丙----谷172单个碱基置换142↓移码突变HbWayne

αACCUCCAAAUACCGUUAA

苏-----丝-----赖-----酪-----精----终—ACCUCAAAUACCGUUAAG

苏----丝-----冬胺----苏----缬----赖---Hb

Tak

β

CACUAA

组-----终止

CACACUAA

组-----苏-----157138↓147↓密码子的缺失和插入HbGumHiu

βAGUGAGCUGCACUGUGACAAGCUGCACGUG

---丝—谷—亮—组--半胱--门冬--赖—亮—组—缬---AGUGAGCUGCACGUG

---丝—谷—亮—组—缬---Hb

Leidonβ6谷→0

HbLyonβ17赖→0,18缬→0

HbGradyα116-118插入谷→苯丙→苏91↓95↓融合基因Hb

LeporeGAGA

GA

含重复片段的染色体Anti-Lepore缺失染色体Hb

Lepore溶解度降低HbS不稳定血红蛋白HbZurich合成速率降低HbCSO2的亲和力增高HbChesapeake

O2的亲和力降低HbKansas

形成高铁血红蛋白HbBoston(不能携带氧)珠蛋白变异体的功能异常主要临床症状:溶血性贫血紫绀红细胞代偿性增多溶解度降低镰状细胞贫血症镰状细胞贫血症形成原因：链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成HbS在缺氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变，变形能力低引起血粘度增高；导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状遗传特征：常染色体隐性遗传(纯合子/杂合子)临床症状：血管阻塞危象：腹部疼痛、脑血栓，严重的慢性溶血性贫血内脏器官损伤：脾肿大，心脏、肺脏、肾脏损伤；骨严重受损；多在成年死亡诊断镰状细胞贫血症血涂片“镰变试验”阳性电泳：有一“Ｓ”区带分子杂交：RFLP法MstII识别CCTNAGG正常

珠蛋白基因（CCTGAGGAG）HbSHbS

镰状细胞病HbAHbS

镰形细胞性状HbAHbA

正常人HbC：链第6位谷氨酸被赖氨酸取代HbAHbS

HbCHbC病发病原理:β6谷→赖

HbC遗传方式：常染色体隐性遗传临床特征：纯合子轻度溶血性贫血，可伴有脾肿大杂合子无症状

HbS和HbC之间的突变位点相同，因此为真等位基因，同一基因突变位点不同则为异等位基因。HbM遗传性高铁血红蛋白血症发病机理：HbMBoston(α58组→酪)；Fe原子呈高铁状态，丧失了血红素与氧的结合能力，导致组织缺氧。临床特征：紫绀；继发性红细胞增多遗传方式：ADHbBristol不稳定血红蛋白病发病机理：HbBristolβ67缬→天（甲硫）血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体临床症状：先天性溶血性贫血；黄疸、肝脾肿大遗传方式：AD珠蛋白链不平衡----数量畸变珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成速率降低，造成α链和非α链合成不均衡，引起溶血性贫血。低色素性贫血地中海贫血最初发现在地中海地区居住的人们发病率特别高，此后地中海一词就延续下来，实际上在世界各地都有发生。珠蛋白生成障碍性贫血

分子机制缺失较大范围的缺失，α或β位点控制区α基因的缺失非缺失（微缺失）碱基取代、缺失、插入、移码等5’转录控制信号、外显子密码、终止密码内含子拼接信号、共有序列外显子和内含子潜在的拼接部位3’多聚腺苷化信号串联重复基因：易在减数分裂时发生非同源配对而发生不等交换α珠蛋白生成障碍性贫血α-LCR区突变类型分子缺陷来源1.核苷酸取代α2起始密码子ATG→ACGHb

Quong

Sze(α125亮→脯)α2多聚A信号AATAAA→AATAAGHbConstantSpring(α终止→谷胺)无功能mRNA二聚体形成受阻RNA切割和多聚腺苷化突变体mRNA不稳定地中海中国沙特阿拉伯人东面亚2.移码突变α1密码子14TGG－T无功能mRNA沙特阿拉伯3.核苷酸缺失α2IVS-1共有顺序缺失5个核苷酸RNA拼接缺险陷地中海α珠蛋白生成障碍性贫血缺失2个α基因-为α地1;缺失1个α基因-为α地2正常人：

2

１／2

１

2

1

2

1

地贫的类型：纯合子杂合子

(地1)

(地2)–

／–

–

／

––／––––／

临床类型

Gene缺失程度不同，临床症状表现不同，临床分为四类

Gene型类

型产物

临床症状1--/--α地1纯合子

无α链，γ4

HbBarts胎儿水肿（严重缺氧、贫血、心衰）2

--/-αα1α2杂合子α链↓，β4

HbH

溶血性贫血

--/ααα1αA杂合子α链↓，轻型，轻或无症状

-α/-αα2纯合子代偿合成4-α/ααα2αA杂合子代偿合成α链

静止型无症状

HbBart’s胎儿水肿综合征严重水肿，伴有畸形，导致自发性流产或出生后不久死于严重水肿（引产胎儿）β珠蛋白生成障碍性贫血Gene→突变→转录→翻译，障碍，转录产物加工缺陷迄今已发现的100余种突变类型，多数为点突变，少数为缺失。突变通常发生在下列区域：编码区突变：使生成的mRNA稳定性降低，形成无功能的mRNA，从而不能合成β链无义突变：密码子17（A→C），43（G→T）移码突变：41/42（-TCTT），71/72（+A）起始密码突变：ATG→AGG非编码区突变：影响mRNA剪切、加工过程，形成异常的mRNA内含子IGT→AT丧失一个剪切信号新的切点产生同义突变→激活→和Exon隐蔽裂解位点如：GGT→AGT产生新的剪切点启动子区突变

降低mRNA的转录效率→β+地贫。突变破坏了TATABox。例：-28位A→GRNA裂解信号

β珠蛋白Gene3侧翼序列中保守序列AATAAA→AACAAA，不能准确裂解和加polyA。加帽位点单个突变

干扰加帽过程，影响转录效率。通常是mRNA的第一个核苷酸。β珠蛋白生成障碍性贫血β珠蛋白Gene突变或缺失降或缺如→β珠蛋白链合成速率下降→溶血性贫血β珠蛋白生成障碍性贫血β0

珠蛋白生成障碍性贫血：重型珠蛋白生成障碍性贫血或Cooley贫血β+珠蛋白生成障碍性贫血：β珠蛋白生成障碍性贫血性状临床类型临床类型

Gene型Gene产物症状重型β地贫β+/β+β0/β0纯合子β0/β+

杂合子β链无or↓HbA无or↓γ链合成↑HbF、HbA2↑溶血性贫血（依赖输血）地贫面容（颜面颅骨变形）肝脾显著增大轻型β+/βA

β0/βA杂合子

β链部分合成HbF↑HbA2↑轻度溶血性贫血中间型β+/β+变异纯合子合成较多的β链

症状介于重和轻之间（不需输血）胎儿RBC持续增多症缺失/突变δ、β和γ链合成增加成人HbF

增加，无症状重型珠蛋白生成障碍性贫血贫血性面容，呈大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距过宽和脸浮肿，肝脾肿大二、血浆蛋白病

血友病凝血机制FXIIFXIFIXFXIIaFXIaFIXaHMWKCa2+FVIIaFVIIIFVIIIFVIIIaFIXa/FVIIIaFVIIa/TFTCa2+Ca2+FXaFXFVFVaFXa/FVaCa2+PTTCa2+FGF内源性途径外源性途径T血友病A发病机理：缺乏凝血因子VIII，即抗血友病球蛋白(AHG)VIIIc位于Xq28近侧，长186kb，有26个外显子，编码AHG2,332个氨基酸基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入、移码倒位（重型血友病A患者的46.6%）FVIII的倒位内含子22含有2个巢式基因:F8A和F8BF8A转录方向与FVIII相反，F8B与FVIII相同远端距F8A约400kb处另有两个F8A同源基因

临床特征X连锁隐性遗传反复自发性或在轻微损伤后出血不止。体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。QueenVictoria-FamilyTree凝血机制内皮细胞血小板VIIaTFX XaIX IXa凝血酶凝血酶原血液凝固vWF血管性血友病因子凝血机制FXIIFXIFIXFXIIaFXIaFIXaHMWKCa2+FVIIaFVIIIFVIIIFVIIIaFIXa/FVIIIaFVIIa/TFTCa2+Ca2+FXaFXFVFVaFXa/FVaCa2+PTTCa2+FGF内源性途径外源性途径TvonWillebrand

病多为常染色体显性遗传基因定位于12p13.3临床表现出反复出血累及粘膜如鼻粘膜和胃肠道，青春期后严重程度可有很大的变异分型I型：轻至中度缺乏vWF和VIII因子II型：vWF功能异常III型：vWF和VIII因子明显减少血友病B（Christmas病）发病机理：缺乏凝血因子IX，即血浆凝血活酶成份(PTC)位于Xq27.1-q27.2，长34kb，有8个外显子，编码415个氨基酸基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入、移码X连锁隐性遗传临床特征：与血友病A的症状相似三、酶蛋白病

基因变异导致代谢酶的改变而引起的疾病酶蛋白病氨基酸代谢病糖代谢病脂类代谢病嘌呤代谢病卟啉代谢病尿素循环代谢病药物遗传病芳香族氨基酸的代谢酪氨酸酶多巴醌黑色素多巴酪氨酸酶肾上腺素多巴胺去甲肾上腺素苯丙氨酸酪氨酸色氨酸苯丙氨酸尿黑酸对羟苯丙酮酸延胡索酸乙酰乙酸酪氨酸身体蛋白质苯丙氨酸羟化酶酪转氨氨酸酶饮食蛋白质芳香族氨基酸尿黑酸氧化酶色氨酸色氨酸羟化酶5-羟色氨酸5-羟色胺AAA脱羧酶氨基酸代谢与疾病苯丙氨酸酪氨酸黑色素肾上腺素身体蛋白质多巴尿黑酸延胡索酸苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酶酪转氨氨酸酶乙酰乙酸多巴胺酪氨酸酶多巴醌去甲肾上腺素对羟苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸饮食蛋白质谷氨酸γ氨基丁酸L-谷氨酸脱羧酶色氨酸色氨酸羟化酶5-羟色氨酸5-羟色胺AAA脱羧酶尿黑酸氧化酶苯丙氨酸四氢生物蝶呤二氢生物蝶呤四氢生物蝶呤二氢生物蝶呤二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶经典型缺乏苯丙氨酸羟化酶，基因定位于12q22-q24.1恶性型缺乏二氢蝶啶还原酶，基因定位于4p15.31临床特征:出生时无显著异常，3~4个月逐渐出现症状智力发育落后肤色和发色浅淡汗液和尿液中散发鼠臭味骨骼发育落后,门齿稀疏锥体外系症状,肌张力改变呕吐苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)儿茶酚胺苯丙酮尿症新生儿筛查FCl3可与尿中苯丙酮酸反应检查血中苯丙氨酸水平治疗：低苯丙氨酸饮食早期治疗以避免神经系统损伤，减少智力损害四氢生物蝶呤或配合左旋多巴苯丙酮尿症特点：发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：常染色体隐性遗传突变方式：错义突变和缺失发病率高:我国为1/11000,杂合子携带者约为1/50－1/70危害大:严重的智能发育障碍可治疾病:早诊断,早治疗苯丙酮尿症1934年，挪威医师FÖlling

FeCl3检查智力障碍小儿,尿液呈绿色,分离苯丙酮酸；苯丙氨酸浓度升高1947年JervisPKU病人肝组织上清不能将苯丙氨酸转变为酪氨酸1953年德国医师Bickel首先报道用低Phe奶方治疗PKU获得成功1963年美国医师Guthrie首创细菌抑制法进行新生儿筛查1976年Leeming第一例生物蝶呤合成酶PTPS缺乏1983年美国Woo克隆了PKU的致病基因苯丙氨酸羟化酶尿黑酸尿发病机理：尿黑酸氧化酶缺乏临床症状：出生后不久发现尿布中有紫褐色斑点儿童期尿中排出尿黑酸成人期尿黑酸尿、褐黄病和褐黄性关节炎尿黑酸氧化酶基因定位于3q21-q23遗传方式：常染色体隐性遗传治疗：维生素C，间接减少尿黑酸的排泄眼皮肤白化症(oculocutaneousalbinism)临床症状：皮肤白皙，毛发色浅眼呈浅蓝色（缺乏色素痣）、羞明、视物模糊分型I型：常见型，酪氨酸酶阴性，基因定位于11q14-q21II型：酪氨酸酶阳性，基因定位于15q11-q13遗传方式：常染色体隐性遗传遗传异质性酪氨酸黑色素多巴酪氨酸酶酪氨酸酶多巴醌多巴铬5,6－二羟基吲哚羧基二羟基吲哚5,6－二羟基吲哚羧基黑色素二羟基吲哚黑色素I型和II型不是等位基因，两者不控于不同位点，可以互补褐黑色素酶蛋白病氨基酸代谢病糖代谢病脂类代谢病嘌呤代谢病卟啉代谢病尿素循环代谢病药物遗传病半乳糖血症（I、II、III型）半乳糖激酶半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶II型III型半乳糖半乳糖酸半乳糖醇半乳糖-1-磷酸葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸磷酸葡萄糖变位酶9p1317q241p35-36半乳糖代谢途径经典型：在脑、肝、肾及晶体累积I型三种亚型的临床症状比较半乳糖血症1型半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶半乳糖血症II型半乳糖激酶半乳糖血症III型尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶半乳糖尿白内障黄疸肝肿大智力障碍氨基酸尿蛋白尿拒食和呕吐倦怠偶有腹泻肌张力低生长障碍半乳糖尿白内障黄疸不常有肝肿大不常有智力障碍不常有无氨基酸尿无蛋白尿脑肿瘤无临床症状或类似经典半乳糖血症遗传方式：常染色体隐性遗传基因具有多态性；等位基因的酶活性不同多种基因型的杂合子显示有明显的剂量效应杂合子只有正常纯合子酶活性的一半而不呈现症状基因型酶活性（%）临床表现G+G+100正常G+GD75正常GDGD50正常GDGG

25正常GI

GI

（35）中度半乳糖血症GRGR

10

半乳糖血症GGGG0

严重半乳糖血症等位基因酶活性（%）G+100G00GD50GR

10G135GL100粘多糖累积症粘多糖：含有糖醛酸和硫酸基团硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素（结缔组织的成分）糖苷酶或硫酸酯酶酸性粘多糖部分分解产物在各种组织中累积1.粘多糖累积症I型（Hurler综合征）：缺乏α-L-艾多糖苷酸酶，基因定位于

4p16.3；致使硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素降解受阻而累积；常染色体隐性遗传2.粘多糖累积症II型（Hunter综合征）：缺乏硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶，基因定位于Xq27.3-q28；X连锁隐性遗传临床症状特殊面容；渐进性智力发育不全肝脾进行性肿大骨骼畸形，侏儒、驼背、爪状手角膜混浊其他症状，脐疝、心脏杂音特殊面容骨骼畸形,身材矮小肝脾肿大无角膜混浊或较轻微II-A型有智力落后，II-B型无智力落后酶蛋白病氨基酸代谢病糖代谢病脂类代谢病嘌呤代谢病卟啉代谢病尿素循环代谢病药物遗传病脂类代谢病指脂类分解代谢过程中特异性酶缺乏，导致其相应脂类底物在内脏、脑部和血管中累积，使这些系统紊乱而致病Gaucher病葡萄糖脑苷脂酶缺乏，定位于1q21，常染色体隐性遗传脾、肝、淋巴结等位均有Gucher细胞（葡萄糖酰基鞘氨醇在单核巨噬细胞系统中累积）Tay-Sachs病氨基已糖苷酶A缺乏，定位于15q23-q24，常染色体隐性遗传视网膜黄斑变性Niemann-Pick病鞘髓磷脂酶缺乏，定位于11q15.4-q15.1，常染色体隐性遗传全身性或局部性淡褐色黄斑酶蛋白病氨基酸代谢病糖代谢病脂类代谢病嘌呤代谢病卟啉代谢病尿素循环代谢病药物遗传病嘌呤代谢病嘌呤代谢过程中有许多酶缺乏自残综合征(Lasch-Nyhansyndrome)发病机理：缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶，该酶基因定位于Xq26-q27临床特征：强迫性自残行为（咬嘴唇和手指）大脑瘫痪智力障碍痛风性关节炎遗传方式：X连锁隐性遗传酶蛋白病氨基酸代谢病糖代谢病脂类代谢病嘌呤代谢病卟啉代谢病尿素循环代谢病药物遗传病急性间歇性卟啉症琥珀酰CoA+甘氨酸抑制物+血红素原卟啉IXα粪卟啉原III尿卟啉原III卟吩胆色素原δ-氨基-γ-酮戊酸负反馈δ-氨基-γ-酮戊酸合成酶δ-氨基-γ-酮戊酸脱水酶尿卟吩啉原合成酶

尿卟吩啉原III合成酶尿卟啉尿卟啉原脱羧酶粪卟啉粪卟啉脱羧酶Fe2+血红素的生物合成基因定位于11q23.3临床表现：腹绞痛、精神和神经症状间歇发作常染色体显性遗传杂