氢溴酸碱在球虫病防治中的应用

氢溴酸碱在球虫病防治中的应用

球虫病是世界上水稻栽培的一种重要疾病。该病的病因包括柔软度、堆积型、布氏型、巨大的有害和早期艾美耳球虫。这些寄生虫在肠上皮细胞内繁殖,破坏肠黏膜完整性,降低肠道消化、吸收能力。目前球虫病的防治以药物为主,并且使用化学合成类药物仍是防治的主要手段。常山酮(Halofuginone,HAL)是一种从植物常山中分离出来的喹唑啉酮类生物碱——常山碱的卤代衍生物,现在为化学合成药,其氢溴酸盐-氢溴酸常山酮具有广谱抗球虫的作用,对鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型和布氏艾美耳球虫均有作用。对球虫的子孢子,第一代裂殖体和第二代裂殖体均有明显的抑杀作用,与其他抗球虫药无交叉耐药性。氢溴酸常山酮的主要优点是,毒副作用小,无交叉耐药性,故被广泛用来预防和治疗球虫病。1氢溴酸现代化药物是我国抗球虫药应用的主流氢溴酸常山酮作为一种高效的抗球虫药,是由美国氰胺公司(Cyanamid)于1967年人工合成,后来转让给法国罗素-优克福(RousselUclaf)公司生产,经加工后,冠以商品名“速丹”(Stenorol)上市。1994年,罗素优克福公司与德国赫斯特公司合并,组成赫斯特·赫美罗公司,成为世界第四大医药公司。由于氢溴酸常山酮广谱低毒,无交叉耐药,上市后被大量使用。在1995年和1996年,在美国的抗球虫物市场上氢溴酸常山酮位居前列,大约占市场份额的5%~10%。20世纪80年代后期,氢溴酸常山酮预混剂进入我国抗寄生虫药物市场,成为我国用量较大的抗球虫药物之一。氢溴酸常山酮用量小,杀虫效果好,不易产生耐药性,是最为有效的抗球虫药之一,但目前只有赫美罗公司独家生产,且价格较高,这就使氢溴酸常山酮一方面具有国内外需求的巨大潜力,另一方面又因价格的原因使其应用受到一定的限制。国内外很多学者都进行过研究,试图降低其成本,但由于合成路线长,效率低,成本高,三废处理的难度及负荷很大,终未取得成功,最终没有实现产业化。2氢溴酸现代化制剂对艾美耳球虫的药效目前氢溴酸常山酮的抗球虫作用机理还不清楚。大多数报道只是停留在对氢溴酸常山酮作用于球虫繁殖哪一阶段的研究。欧洲食品安全局(EFSA)在2003年关于抗球虫药氢溴酸常山酮(速丹)评估报告中指出,氢溴酸常山酮的作用机理是:子孢子侵入机体后,氢溴酸常山酮尤其对球虫发育周期中第一代裂殖体发挥杀灭作用,从而达到抗球虫效果。氢溴酸常山酮对柔嫩和巨型艾美耳球虫有良好的杀灭作用,对堆型艾美耳球虫则有抑制作用。谢明权等(1994)应用3种聚醚类抗生素和7种化学合成的抗球虫药作用于柔嫩艾美耳球虫的裂殖子30分钟,然后用Hank’s平衡盐溶液洗去药物再接种10~11日龄的鸡胚。2.5天后收集鸡胚中的卵囊,以卵囊生成数判断药物的效果。结果证明:氢溴酸常山酮对柔嫩艾美耳球虫的第一代裂殖子和第二代裂殖子均有很好的杀灭作用。3克珠利相关抗球虫药的疗效评价氢溴酸常山酮主要用来预防鸡的球虫病,高效广谱,在饲料中添加3mg/kg的剂量对鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型和布氏艾美耳球虫均有较好的杀灭作用。Grant等(1989)调查了美国使用氢溴酸常山酮(速丹)3年后对艾美耳球虫的效果。他们用氢溴酸常山酮、莫能霉素、盐霉素和尼卡巴嗪进行了试验,结果氢溴酸常山酮和尼卡巴嗪在改善病变指数、降低病死率、提高肉鸡增重等方面均好于聚醚类药物,说明速丹在美国自1986年使用以来一直保持了良好的效果。Peeters等(1994)用比利时2个现代化肉鸡公司中22个鸡场分离出来的艾美耳球虫对7种化学合成类抗球虫剂和5种聚醚类抗球虫剂进行了敏感性试验,发现化学合成类药物抗艾美耳球虫药效高,而聚醚类药物药效低。而在化学合成类药物中氢溴酸常山酮仅次于尼卡巴嗪而好于包括地克珠利在内的其他化学药物。孙浴东等(1994)进行氢溴酸常山酮、可爱丹和沙氏三球粉三种抗球虫药的疗效对比试验。试验结果表明:氢溴酸常山酮以5mg/kg混饲,试验鸡精神、食欲均正常。第九天剖检,整个肠道无病变,肠内容物及排出的粪便中均找不到卵囊,表明氢溴酸常山酮是一种广谱、高效的抗球虫药。孙浴东等用氢溴酸常山酮(4mg/kg)、可爱丹(125mg/kg)和氯苯胍(33mg/kg)对自然感染球虫病进行疗效对比试验。每组200只鸡,观察2个月。从鸡的死亡率、粪便镜检、平均体增重及料肉比等数据来看,防治鸡柔嫩艾美耳球虫,以氢溴酸常山酮效果最好,可爱丹、氯苯胍次之。黄兵等(1995)在人工感染柔嫩艾美耳球虫卵囊下,对氢溴酸常山酮、杀球灵、氯羟吡啶、马杜拉霉素和盐霉素5种抗球虫药,进行了3批防治鸡柔嫩艾美耳球虫的疗效对比试验,疗效评定以抗球虫指数(ACI)为标准。试验结果显示氢溴酸常山酮的ACI分别为200.60、199.04和187.45,抗球虫指数均>180,说明氢溴酸常山酮为高效抗球虫药。张国安等(2000)以广东江门地区某肉鸡场1998年和1999年分离的2个柔嫩艾美耳球虫野外分离株jm98、jm99对球净、五球宁(球杀威)、马杜霉素、球痢灵、氨丙啉、拉沙菌素和氢溴酸常山酮等几种药物进行敏感性试验。结果各药物的抗球虫指数(ACI)按大小排序分别为:氢溴酸常山酮、五球宁(球杀威)>球净>马杜霉素>球痢灵、氨丙啉>拉沙菌素。张玲玲等(2008)比较了氢溴酸常山酮、地克利珠和百球清治疗人工感染鸡柔嫩艾美耳球虫病的效果。结果显示,氢溴酸常山酮抗球虫指数为191.4,为高效抗球虫药。欧洲食品安全局(EFSA)用4组雏鸡和1组火鸡进行氢溴酸常山酮的抗球虫试验,发现饲料中添加2~3mg/kg的氢溴酸常山酮就可以抑制或杀灭鸡的多种艾美耳球虫。在试验条件下,5组肉鸡分别感染巨型、布氏、柔嫩、毒害和堆型艾美耳球虫。另外进行了2组火鸡试验(一组分别感染腺样艾美耳球虫、小火鸡艾美耳球虫;另一组混合感染腺样艾美耳球虫、小火鸡艾美耳球虫、孔雀艾美耳球虫和分散艾美耳球虫)。结果均表明,3mg/kg氢溴酸常山酮就可以达到良好的抗球虫效果。美国食品药品管理局(FDA)通过一系列临床抗球虫试验证明:氢溴酸常山酮对鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型和布氏艾美耳球虫均有作用,3mg/kg的氢溴酸常山酮即能有效地降低由球虫引起的致死率、肠道病变记分和粪便记分,提高饲料报酬。4药物敏感试验氢溴酸常山酮化学结构独特,因而与现有的其他抗球虫药无交叉耐药性。由于氢溴酸常山酮较强的杀虫作用,使其不易产生耐药性,但长期使用也会产生耐药性。其耐药性的形成较聚醚类和大多数化学合成类药物慢。Champan(1986)报道在对柔嫩艾美耳球虫连续性传代研究对氢溴酸常山酮的耐药试验中,柔嫩艾美耳球虫第9传代株可对3mg/kg的氢溴酸常山酮耐药。低于3mg/kg氢溴酸常山酮为起始剂量添加饲料,随后逐渐增加浓度,柔嫩艾美尔耳球虫可对氢溴酸常山酮产生耐药。而以3mg/kg或更高浓度为起始剂量,则不发生耐药。Peeters等(1994)研究了7种化学合成类球虫药和5种聚醚类球虫剂耐药性。根据增重、饲料效率和虫卵数等指标都表明氢溴酸常山酮是最有效的抗球虫药之一,其耐药性产生相对较慢。Stephen等(1996)从德国田间分离的11种纯种艾美耳虫株中,有7种对氢溴酸常山酮存在完全或部分耐药,在单一卵囊感染分离到的15种纯种堆型艾美尔球虫和5种纯种布氏艾美耳球虫中,4种布氏艾美耳球虫和5种堆型艾美耳球虫对氢溴酸常山酮部分或完全耐药。韩谦等(1999)报道了在山东聊城地区调查发现,柔嫩、堆型、巨型和布氏艾美耳球虫的4种球虫混合感染对氢溴酸常山酮(速丹)有中度的耐药性;在山东诸城的调查发现,艾美耳球虫对氢溴酸常山酮有高的耐药性,对拉沙里菌素和盐霉素有中等耐药性,对地克珠利没有耐药性。李安兴等(2002)用RAPD方法对柔嫩艾美耳球虫的8个分别来源于黑龙江、北京、四川、甘肃和广东的中山、新会、东莞以及广州近郊村镇的野外分离虫株和2个药物敏感性虫株进行9种抗球虫药物的敏感性试验。结果:氢溴酸常山酮对2个药物敏感性虫株的抗球虫指数(ACI)分别为195.23和196.56;对4个广东省株的抗球虫指数分别为195.60、69.60、173.06和180.13;对4个广东省外株的抗球虫指数分别为155.63、125.23、175.23和186.91。结果表明:8种野虫株已部分对氢溴酸常山酮产生耐药性。张国安等(2000)报道,氢溴酸常山酮对野外分离株jm99的抗球虫指数为189.3,高度敏感。臧为名等(2003)对河南郑州、山东聊城、潍坊和诸城等地肉鸡饲养过程中使用的抗球虫药物进行了球虫抗药性调查。测试结果表明分离球虫株对盐霉素、拉沙里菌素、莫能霉素、马杜拉霉素和氢溴酸常山酮均有不同程度的耐药性,其中马杜拉霉素和莫能霉素为重度耐药,拉沙里菌素为中度耐药,氢溴酸常山酮、盐霉素为轻度耐药,而对地克珠利则无耐药性。陈赵英等(2009)为了探讨鸡柔嫩艾美耳球虫早熟耐药株对常用抗球虫药的敏感性,采用尼卡巴嗪、氯苯胍、球痢灵、地克珠利和氢溴酸常山酮5种抗球虫药,对由晋球1号球虫疫苗虫株复制的病鸡进行防治试验,通过相对卵囊产量(ROP)、相对增重率、抗球虫指数(ACI)、病变记分减少率(RLS)和最适抗球虫活性百分率(POAA)5项指标进行综合评定。结果表明,柔嫩艾美耳球虫早熟耐药株对盐酸氯苯胍无抗药性,对地克珠利有轻度抗药性,对氢溴酸常山酮、球痢灵和尼卡巴嗪有部分抗药性,它们的抗球虫指数为187.46~246.75,均达到高效的抗球虫效果。以上报道的是关于氢溴酸常山酮在应用中出现耐药性的情况,当然在大部分情况下,鸡球虫对氢溴酸常山酮是非常敏感的,只要制定合理的轮换或穿梭用药方案,就可以有效延缓或避免氢溴酸常山酮耐药性的发生。5急性毒性和致畸性氢溴酸常山酮毒性小,安全性较好。Keskavarz等(1982)分别用推荐剂量(3mg/kg)和1.5倍(4.5mg/kg)、2倍(6mg/kg)、3倍(9mg/kg)推荐剂量氢溴酸常山酮对肉鸡进行试验,结果1.5倍剂量时,肉鸡增重开始下降,2倍推荐剂量时饲料效率开始下降,但3倍剂量时未出现死亡现象。氢溴酸常山酮在组织中代谢很快,并随粪便排出体外,肉品中几乎没有药物残留,停药期为5天。欧洲兽药产品评估机构EMEA进行了氢溴酸常山酮和乳酸常山酮对小鼠、大鼠和兔的急性毒性实验,2种药物对大鼠的半数致死量(LD50)均为30mg/kg,对小鼠的半数致死量(LD50)均为5mg/kg。大鼠经呼吸道吸入的半数致死浓度为53μg/L,兔经皮的半数致死量(LD50)为16mg/kg。欧洲食品安全局(EFSA)关于抗球虫药氢溴酸常山酮(速丹)重新评估报告:遗传毒性试验的结果表明,氢溴酸常山酮和乳酸常山酮能对细菌产生诱变作用,在哺乳动物细胞体外试验中,未观察到基因突变和染色体变异等任何遗传毒性。氢溴酸常山酮和乳酸常山酮在体内遗传毒性实验中,机体骨髓细胞亦没有任何变异,表明氢溴酸常山酮无明显的致突变作用。前西德Hannover(汉诺威)药理学与毒理学研究所进行了氢溴酸常山酮对大鼠的致畸性研究,研究结果表明:氢溴酸常山酮不会产生致畸性。美国食品药品管理局