中药饮片标准化的现状与思考

中药饮片标准化的现状与思考

中医药的标准化是中医药现代化和国际化的必然前提。然而，中医药的标准化是一项系统工程。从产业链的角度来看，它需要建立一个完整的标准化体系，用于涉及中医药、中药饮片、中药提取物和中药制剂的整个过程。中药材经过加工炮制后称为中药饮片,中药饮片是中医临床调配处方的处方药,也是生产中成药的原料药,因此,中药饮片炮制的规范化和标准化是中医药现代化的关键环节之一。中药炮制是我国的一项传统制药技术,是根据中医药理论,按照辨证论治用药需要和药物自身性质,以及调剂、制剂的不同要求,所采取的一项制药技术。国家也已经把中药饮片炮制技术和中药饮片产业列为当前中药现代化科技产业的重点领域之一。从20世纪60年代开始,在老一辈中药炮制学家的带领下,开始了中药饮片质量标准的研究,少数常用中药的炮制机理得到一定程度的阐明,直到2010版《中国药典》才将中药饮片质量标准作为国家标准予以实施。但是在实际工作中,中药饮片标准仍然存在一些问题,既有宏观层面的方法学问题,比如在中药饮片标准中如何体现中医药理论的指导;也有在微观层面的技术方法问题,比如中药炮制前后药效成分到底发生了怎样的变化,炮制辅料的标准及对功效的影响、中药饮片有效期等问题。本文主要提出中药饮片质量标准研究中的几个关键问题,希望引起同行的关注和思考。1中药饮片质量标准研究的内容长期以来,中药炮制一直采用传统的炮制理论解释其与药性及临床的关系。中药的炮制方法不同,饮片的药性也会随之改变。如大苦大寒的黄连,经辛温的吴茱萸汁制后(萸黄连饮片),其苦寒之性降低,即所谓“以热制寒”,称为“反制”。而胆汁制黄连(胆黄连饮片),却能增强其苦寒之性,所谓“寒者宜寒”,称为“从治”。那么在不同黄连饮片质量标准研究和建立过程中,如何建立符合传统炮制理论要求的中药饮片质量标准,这就要求在中药饮片质量标准研究中,既要全面了解炮制的历史沿革,继承传统炮制方法和理论,又要弘扬现代科学技术和方法,通过多层次的整合研究,最终建立更合理的中药饮片质量标准。我们在对黄连不同饮片质量标准研究中,重点针对萸黄连饮片,充分考虑其传统炮制理论的要求,建立了更加全面的质量控制标准,既考虑黄连中主要成分,也考虑到炮制辅料吴茱萸汁中的主要成分,从而建立了同时测定盐酸小檗碱、盐酸巴马汀、盐酸黄连碱、盐酸药根碱、绿原酸、吴茱萸内酯、吴茱萸碱、吴茱萸次碱等8个成分的分析方法,并据此建立了萸黄连的质量控制标准[6~8]。传统炮制理论中有大量关于中药炮制前后功效变化的论述,那么如何针对炮制前后功效变化,建立符合不同炮制品功效特点的中药饮片质量标准就显得尤为重要。比如传统炮制理论认为黄芩、黄柏、知母三味药的炮制作用为病在头面及发梢皮肤者,须用酒炒之,借酒力以上腾也;病在下者生用。这些理论并不难以理解,但如何基于这些理论,建立酒制前后饮片的标准就需要深入研究,只有揭示了这些炮制理论的科学内涵,才能建立更有针对性的中药饮片质量标准。2马钱子炮制品理化性质的变化情况,有以下几种中药经过加工炮制以后,药性和临床功效都发生了明显变化,这说明中药中起作用的有效成分在炮制过程中发生了变化,如何表征中药在炮制过程中发生的变化及其规律,是中药炮制机理研究的一个重要课题。随着研究的深入,国内外学者逐渐认识到,只有在阐明中药炮制机理的基础上,才能指导制订更为合理的中药饮片质量标准。因此,为了建立更有针对性的中药饮片质量标准,需要对中药炮制过程进行系统分析,揭示炮制机理,从而建立中药饮片质量标准。我们实验室开展了马钱子等中药的炮制机理和饮片质量标准的系统研究。马钱子具有通络止痛、消肿散结的功效,炮制后药理作用和生品接近,但毒性大大降低,而且砂烫马钱子比其它炮制品镇痛作用更好。通过研究发现马钱子的炮制机理主要是生物碱类成分士的宁和马钱子碱在高温下氧化分解的过程。进一步研究发现马钱子炮制过程中马钱子碱和士的宁含量降低,而异士的宁、异马钱子碱、士的宁氮氧化物和马钱子氮氧化物含量升高,加热炮制过程中马钱子碱和士的宁发生分解及氧化反应的结果见图1。通过上述研究,建立了同时测定马钱子炮制品中士的宁、马钱子碱、士的宁氮氧化物和马钱子碱氮氧化物等成分的分析方法,为全面控制不同马钱子饮片的质量提供了依据。地黄在我国具有悠久的药用历史,始载于《神农本草经》,列为上品,为我国四大怀药之一。临床常用的地黄饮片主要有鲜地黄、生地黄和熟地黄。鲜地黄清热生津、凉血止血,用于热病伤阴、舌绛烦渴;生地黄清热凉血、养阴生津,用于舌绛烦渴、阴虚内热;熟地黄滋阴补血、益精填髓,用于肝肾阴虚、血虚萎黄,生熟之品药性迥异主要归因于炮制过程中化学成分的变化。现代研究发现:鲜地黄在加工炮制过程中,环烯醚萜苷、脑苷和紫罗兰酮等类化合物都发生了复杂的变化,生成了与其基本骨架相似的化合物。LiSL等采用UHPLC-QTOF-MS技术分析了地黄炮制前后的主要化学成分变化,结果显示,地黄炮制前后主要化学成分有显著差异,炮制后产生了多种新的成分(图2)。YuL等采用二维红外光谱技术研究了地黄用黄酒蒸制过程中化学成分的变化,结果显示,地黄炮制过程中成分发生显著变化,通过对二维红外光谱变化的分析,推测地黄炮制过程中发生了水苏糖水解反应(图3,4)。此外,国内外专家采用多种现代分析技术和研究方法对地黄的炮制机理进行了全面的研究。通过上述研究,基本阐明了地黄的炮制机理,为建立地黄饮片的质量标准奠定了基础,也为中药炮制机理研究提供了借鉴和示范。3山基层有益健康中药饮片是中医临床的处方药和中成药的原料药,因此,中药饮片的质量直接关系中医临床的疗效和中成药的药效。清代张仲岩著的《修事指南》提到:“炮制不明,药性不确,则汤方无准,而病症不验也”。这充分说明了饮片炮制与临床疗效的关系。因此在中药饮片质量标准研究中,要努力建立与中药饮片疗效相一致的质量标准,努力将饮片质量标准研究和药效物质研究相结合。我们实验室对部分中药饮片药效物质进行研究,并建立饮片标准。比如山茱萸是临床常用中药,具有补益肝肾,涩精固脱的作用,其传统炮制方法主要是酒蒸法,酒蒸后补益肝肾的作用增强。研究发现,山茱萸炮制过程中,随着炮制条件不同发生颜色变化。炮制前为红色,炮制后为紫黑色,原因可能是环烯醚萜苷类成分发生水解和氧化。对炮制前后没食子酸、5-羟甲基糠醛(5-HMF)、莫诺苷、獐牙菜苷、马钱苷和山茱萸新苷等6个成分进行了定量分析,结果显示炮制后有些成分含量升高,如5-HMF,有些成分含量降低。通过进一步的药效学研究发现,炮制后含量显著增加的5-HMF对肝细胞有保护作用。在重新认识5-HMF作用的基础上,选择5-HMF等多个成分作为不同山茱萸饮片的质量控制指标,建立了更为全面的酒萸肉饮片质量标准。建立基于药效物质研究基础的饮片质量标准也存在一些问题。首先阐明中药饮片的药效物质基础就是一个难点,比如“麦冬去心除烦”、“生地黄凉血生津”、“熟地黄滋阴补血、益精填髓”,这些功效变化的物质基础和变化规律到底是什么,还需要深入的研究。历史上众多医家认为当归应分头、身、尾不同部位入药,不同部位有不同的功效,其药效物质基础分别是什么,也有待深入探索。我们也在探索采用谱效关系的研究思路开展中药炮制前后药效物质基础研究(图5),为建立基于药效物质的中药饮片质量标准提供依据,目前已经形成了初步的研究思路和方法,还有待进一步开展系统研究。4中药饮片质量控制的检测方法目前,学术界基本公认中药的作用机理是多成分、多靶点起效的,中药饮片的临床疗效也是多种成分综合作用的结果。因此,中药饮片的质量控制特点就是应该对多种成分进行全面的控制。目前,初步形成的中药饮片质量标准体系(图6),主要内容包括(1)命名;(2)来源;(3)炮制方法;(4)性状;(5)鉴别;(6)检查;(7)辅料测定;(8)浸出物测定;(9)含量测定;(10)性味归经;功能主治;用量用法;使用的注意事项;规格;包装及贮藏;有效期。上述标准体系的构建对于中药饮片的标准化具有重要意义,但是尚不能完全解决中药饮片质量控制的问题,我们对临床常用中药饮片进行指纹(特征)图谱研究,力图建立常用中药饮片指纹(特征)图谱,构建符合中药饮片特点的质量控制方法,更好的实现中药饮片质量控制。中药指纹图谱技术尽管尚不能在技术力量薄弱的饮片生产企业广泛推广应用,但是由于其具备综合控制饮片多成分质量的优点,在现阶段的中药饮片质量控制方面,仍然是最为实用的和切实可行的方法。针对中药饮片的特点,我们还要高度重视重金属、农药残留、辐射灭菌残留、二氧化硫等近年来国内外高度关注的中药饮片安全性问题,力争通过研究,建立包括炮制辅料在内的标准体系。此外,中药饮片有效期问题也是行业关注的热点之一,缺乏有效期对中药饮片的生产、流通和监管都带来了一定的问题,亟待通过研究建立相应的标准。5部分标准有待进一步完善中药饮片质量标准的出发点是建立健全中药饮片标准体系,推动中药饮片产业的发展。尽管目前已经初步构建了中药饮片标准化研究体系,但是中药饮片的国家标准没有得到全面贯彻执行,没有真正起到应有的行业准入效应和技术壁垒作用,没有很好实现通过标准促进产业升级的目的。原因包括部分饮片标准过于严格,脱离产业发展实际;部分饮片标准内容模糊,难以准确判断;还有部分标准不切实际,企业难以执行。比如中药饮片标准中的外观性状问题,通过研究发现,一部分饮片性状描述是以硫熏样本为基础确定的,这些性状标准和二氧化硫测定结果常常出现矛盾。再比如2010版《中国药典》收载了822种常用饮片,大幅度增加了中药饮片的质量标准,但是限于多种原因,《中国药典》仅收载了部分中药品种的炮制方法,有的放在同源药材项下描述,缺少详尽的炮制工艺描述,无法满足对饮片来源及规格的全面了解。国家药典委员会和国家中医药管理局正在组织研究制定《全国中药饮片炮制规范》,将为进一步构建全面的中药饮片标准化体系奠定基础。6新理论体系的构建中药饮片质量标准关系中药饮片的临床安全、有效应用,关系着中药饮片产业的规范化发展,更关系着广大人民群众的用药安全,是整个中药产业链中极其重要的关键环节,尽管近年来中药饮片质量标准研究取得了较大的进展,仍然有很多的中药饮片质量标准有待建立、提升和完善。中药饮片标准研究中的一些问题还有待进一步的深入研究和探索,还需要各种新理论、新方法和新技术的引入,也需要多学科的融合与协同创新。在传统炮制理论研究中,我们要充分引入和借鉴现代数据挖掘检索技术,从大