洛索洛芬钠的药理、临床及不良反应研究进展

洛索洛芬钠的药理、临床及不良反应研究进展

洛可洛芬钠由日本三共研究会于1986年7月在日本上市。这是第一种双螺线管的非体抗炎药物。口服后，它将代谢到身体的前列腺素代谢，从而抑制前列腺素的生物合成。其镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生强10~20倍,起效迅速且具强效、均衡的镇痛、抗炎、解热作用;使用更安全,前体药物消化道不良反应发生率低,可长期服用,副作用小;应用范围广,用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征以及手术、拔牙后的疼痛,急性上呼吸道炎症等病症。本文就洛索洛芬钠的药理、药代动力学、临床应用、不良反应等方面的研究进展作一介绍。1微生物酶抑制酶NSAIDs大多数是通过抑制体内前列腺素(PG)的合成,即通过与环氧化酶结合,掩盖酶的活性中心,从而阻断该酶催化花生四烯酸转化为PG的代谢,发挥镇痛、消炎和解热作用。洛索洛芬钠作为新型的NSAIDs,与其他药物不同的是该药是一个前体药物,本身没有活性,经肝脏迅速转化成trans-OH体以后才有活性,因此可减少对胃肠道的损害。1.1单次给药后大鼠的镇痛作用在Randall-Selitto法(炎症足加压法:大鼠口服)试验中,洛索洛芬钠的ED50值为0.13mg/kg,比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强10~20倍。在大鼠热炎症性疼痛法(大鼠口服)试验中,洛索洛芬钠的ID50值为0.76mg/kg,镇痛作用与萘普生相同,比吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强3~5倍。在大鼠慢性佐剂关节炎疼痛法(大鼠口服)试验中,洛索洛芬钠的ED50值为0.53mg/kg,比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强4~6倍。本品的镇痛作用部位为末梢,属外周性的。1.2抗炎作用洛索洛芬钠对角叉菜胶浮肿(大鼠)、佐剂关节炎(大鼠)等的急性及慢性炎症,显示出与酮洛芬及萘普生几乎同等的抗炎作用。1.3解热作用洛索洛芬钠对酵母引起的发热(大鼠),显示与酮洛芬及萘普生几乎等同、吲哚美辛的约3倍的解热作用。2药物的生物利用度洛索洛芬钠具有吸收、转化快的药代动力学特点,因此进一步减少弱酸性原形药与胃肠黏膜的直接接触。据有关文献报道,口服本品后迅速吸收,血中除有洛索洛芬(原型)之外,还有trans-OH体(活性代谢物)。16例健康成人口服60mg洛索洛芬钠时,药物迅速吸收,血液中除有洛索洛芬钠原型药物外,还存在活性代谢物洛索洛芬钠的trans-OH体。血药浓度达峰时间,洛索洛芬钠约为30min,trans-OH体约为50min,半衰期均为约1.25h。洛索洛芬Cmax为5.04μg/mL,Tmax是0.45h,T1/2为1.22h。trans-OH体的Cmax为0.85μg/mL),Tmax为0.79h,T1/2为1.31h。5例成人受试者口服60mg洛索洛芬钠,1h后洛索洛芬钠及trans-OH体的血浆蛋白结合率分别为97.0%和92.8%;本品迅速通过尿液排泄,大部分以洛索洛芬钠或trans-OH体的葡萄糖醛酸结合物的形式排泄。服用8h后,约50%排出体外;5例健康成人口服洛索洛芬钠,每次60mg,一天3次,连续服用5d,与1次口服时相比均无明显差异,未见蓄积性。李可欣等选取20例健康受试者按体重指数进行分层随机服用洛索洛芬钠,用高效液相色谱法测定血浆中洛索洛芬钠的浓度。结果主要药代动力学参数都符合要求,相对生物利用度为(101.2±17.4)%。缪海均等选取18例健康志愿者单剂量口服60mg洛索洛芬钠片,采用高效液相层析法测定血浆中洛索洛芬钠药物浓度。获得主要的药代动力学参数t1/2、Cmax、Tmax、AUC0~8h分别为(121.4±23.4)min、(3.69±0.77)μg/mL、(30.8±7.1)min、(397.4±68.4)μg·min/mL)。结果证明本品口服吸收快,消除半衰期短。张蓓蓓等建立犬血浆中洛索洛芬钠浓度的LC-UV定量分析方法,测定其在犬体内的血药浓度经时过程,评价缓释试验片和普通参比片的生物等效性,结果与普通片相比,缓释片的t1/2、Tmax延长,Cmax降低,相对生物利用度为(95.2±19.0)%。缓释片与普通片的吸收程度生物等效,且具有明显的缓释特征。3临床疗效结果本品临床适用于:1)类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩周炎、颈肩臂综合征的消炎和镇痛:2)手术后、外伤后及拔牙后的镇痛和消炎;3)急性上呼吸道感染(包括伴有急性支气管炎的急性上呼吸道感染)的解热和镇痛。徐朱颜等采用开放性试验,受试者口服乐松,对比治疗前后患者晨僵、关节肿胀、关节压痛、握力、关节功能、血沉等指标变化,结果是治疗前后均有显著改善(P<0.01),进步率达85.7%,仅2例有轻度胃肠道反应。李胜光等选择114例膝骨关节炎患者,口服洛索洛芬钠,观察休息时痛、活动痛指数、关节压痛、关节肿胀和关节活动度这5项指标,完成疗程、资料齐全的患者共106例,结果显示,患者5项疗效指标均有明显改善(P<0.01)。黄烽等选择52例活动性强直性脊柱炎患者,口服洛索洛芬钠,经过4wk的治疗,总有效率为92.42%,其中对各主要疗效指标均有明显改善(P<0.05)。耐受性较好,不良反应发生率仅为8%。施冶青等选择骨关节炎患者40例,采用对照法与试验组(口服洛索洛芬钠片)比较在治疗前后组内膝关节活动痛、15m行走时间、日常活动能力及综合评估等指标,均显示有显著性差异;而组间比较均无显著性差异。童培建等选取膝关节骨关节炎患者150例,分为洛索洛芬钠组和布洛芬组,分别口服洛索洛芬钠片和布洛芬缓释胶囊,比较两组在治疗前后组内膝关节活动痛、15m行走时间、日常活动能力及综合评估等方面的指标,均显示无显著性差异。俞永林等选择124例膝关节骨关节炎患者接受洛索洛芬钠口服治疗和膝关节功能训练,结果显示,口服洛索洛芬钠结合运动训练治疗膝骨关节炎能有效改善关节功能,与单纯口服洛索洛芬钠比较,关节功能改善更明显。4药学工作者的研究方向NSAIDs的不良反应主要有消化道损伤、肾脏损害、凝血障碍和诱发哮喘等。在长期使用NSAIDs的患者中,胃溃疡发生率为12%~30%,十二指肠溃疡发生率为2%~19%。胃溃疡的不良反应已经成为临床用药的最大障碍,而减少胃溃疡不良反应已成为药学工作者的一个重要的研究方向。本品与其它NSAIDs一样,主要不良反应也表现在胃肠道。在共计13486例病例中,统计洛索洛芬钠的不良反应(本项包含不能计算频度的不良反应报告)。结果有副作用的有409例(占3.03%)。主要有消化系统症状(胃及腹部不适感、胃痛、恶心及呕吐、食欲不振等2.25%)、浮肿及水肿(0.59%)、皮疹及荨麻疹等(0.21%)、嗜睡(0.10%)等报告。消化系统的损伤之所以低于其它NSAIDs,是因为洛索洛芬钠是前体型NSAIDs,口服后在体内代谢成trans-OH型药物而发挥疗效,对胃肠的刺激性减小。黄桂生在2001年报道1例洛索洛芬诱发癫痫发作的病例,刘宏在2004报道1例颜面水肿的病例,杨平等在2005年报道1例洛索洛芬引起肾衰的病例。5药物的作用机