垂体couing病的研究进展

垂体couing病的研究进展

由于激素分泌（gac）引起的戈丁综合征被称为cw，这是通过运动关节手术切除的首选。但手术治疗仍有一定的局限性:(1)ACTH腺瘤中微腺瘤(直径<10mm)占80%,且影像学定位较困难,造成肿瘤全切除率低,复发率极高,长期缓解率只有60%～80%。(2)术后常发生脑脊液鼻漏、颅内感染、电解质紊乱及垂体功能低下等一系列并发症,给病人带来巨大痛苦。因此,积极寻找有效的治疗药物,对那些手术失败和无法手术的病人有重要意义。目前,Cushing病的治疗药物主要分为两大类:一类以抑制皮质醇合成为主,作用于肾上腺,其主要代表药物是美替拉酮和酮康唑;另一类以抑制ACTH分泌为主,主要作用于垂体,代表药物有维甲酸、帕瑞肽、卡麦角林等。1肾上腺药物：皮质醇合成抑制剂表1皮质醇合成抑制剂可有效降低血液中皮质醇浓度,但并不抑制肿瘤生长,不能恢复皮质醇分泌的昼夜节律。1.1不同给药剂量的疗效酮康唑是Cushing病最常用的治疗药物,能抑制17α-羟化酶和17,20-裂解酶的活性,从而抑制皮质醇的合成。治疗初始剂量200mg/次,2次/d,口服;然后根据血皮质醇和24h尿游离皮质醇(UFC)水平调整剂量,最大剂量为1200mg/d。随访研究结果显示:酮康唑治疗Cushing病的缓解率25%～76%。酮康唑具有肝毒性,呈剂量依赖性,临床约12%病人因药物性肝炎而需监测肝功能。酮康唑的其他副作用还有性欲下降、阳痿、恶心及呕吐等。另外,酮康唑还能抑制细胞色素酶P450的活性,影响其他药物代谢。1.2血皮质醇口服美替拉酮是11α-羟化酶抑制剂,最大剂量6000mg/d,2～3次/d,口服;根据血皮质醇和24hUFC调整。文献报道美替拉酮缓解率为20%,其通常作为酮康唑治疗或放疗的辅助用药,副作用包括恶心、多毛症、高血压和低血钾等。1.3血皮质醇降低依托咪酯是一种静脉麻醉药物,同样也是肾上腺皮质醇合成抑制剂。它能在数小时内降低血皮质醇浓度,主要用于高血清皮质醇的急性期控制。副作用包括低血压、高血压和心动过缓等。在病人不能进食,无法经胃肠道给药或需要快速降低血皮质醇浓度的情况下,可静脉应用依托咪酯以快速控制血皮质醇浓度。1.4尿激素类化合物醛固酮米托坦为杀虫剂DDT类化合物,可选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死,但不影响球状带;因此,醛固酮分泌不受影响。用药后,血尿皮质醇及其代谢产物明显减少。其起效缓慢(几周或几个月),且需监测药物浓度。该药长期缓解率约为30%,主要副作用是高胆固醇、意识模糊、眩晕及共济失调等,这些副作用限制了该药的应用。目前,米托坦仅用于多种治疗方案均失败的病例。1.5皮质醇抑制剂肾上腺靶向药物治疗Cushing病大多是有效的,但病人多呈剂量依赖性。服药后,应行有效的随访和评估,包括临床症状是否缓解、24hUFC水平是否正常及血皮质醇水平是否恢复等。该类药物的适应证包括:术前准备,高皮质醇血症引起的严重并发症,及手术无效和无法手术的病人。术前应用皮质醇抑制剂治疗Cushing病时,应注意术后发生垂体功能低下的可能。另外,药物控制血皮质醇浓度也适用于放疗后等待期,或与其他姑息性治疗同时应用。但对大多数病人来说,手术治疗才是彻底的治疗方案,临床很少长期单独采用药物治疗。2cxying病的非手术治疗垂体腺瘤靶向药物直接指向疾病本质,虽然目前尚未广泛应用于临床,但其直接针对肿瘤以降低ACTH分泌和抑制肿瘤生长,代表了Cushing病未来非手术治疗的发展趋势。2.1r的转录活性维甲酸能抑制ACTH编码基因POMC的转录因子AP1和Nur的转录活性,从而减少ACTH生成。虽然维甲酸在Cushing病动物模型中能有效降低ACTH浓度,但其有效剂量很高,目前临床实验结果仍不明确,因此,尚未得到广泛应用。2.2u3000常见的生长抑素类似物SOM230是一种与生长抑素受体亚型5(somatostatinreceptorsubtype5,sst5)有高亲和力的生长抑素类似物。Batista等采用PCR方法证明sst5在垂体ACTH腺瘤细胞中高表达,为生长抑素类似物治疗ACTH腺瘤提供了理论依据。目前,生长抑素类似物主要有奥曲肽和兰瑞肽,均为sst2的选择性配体,并不能与sst5特异性结合,因此,其对Cushing病的治疗无效。帕瑞肽与sst5有很高的亲和力,疗效明显优于奥曲肽和兰瑞肽。在已经完成的Ⅱ期临床实验中,76%的Cushing病病人对帕瑞肽治疗有效且耐受良好;主要副作用是胃肠道反应、血糖增高及对GH和IGF-1的抑制。该药物还需进一步的临床实验来验证其安全性和有效性。2.3k-de-d-d抑制剂卡麦角林是多巴胺受体拮抗剂,能与多巴胺D2受体特异性结合。Pivonello等研究20例人垂体ACTH腺瘤中多巴胺受体的表达情况,通过RT-PCR和免疫组化发现:80%的ACTH腺瘤高表达多巴胺D2受体。采用多巴胺受体拮抗剂来抑制垂体ACTH腺瘤的生长,是治疗Cushing病的另一个发展方向。常用的多巴胺受体拮抗剂有溴隐亭和卡麦角林。与溴隐亭相比,卡麦角林能更特异地与多巴胺D2受体结合,且药物代谢周期长,病人耐受良好,安全。Pivonello等进行了一项长期临床研究显示:溴隐亭仅对极小部分Cushing病病人有效,而卡麦角林可使38%～40%的病人完全缓解,20%～38%的病人部分缓解,总有效率为60%～76%。2.4手术和病理不同垂体肿瘤靶向药物治疗是治疗Cushing病的趋势,但仍不能替代手术;目前具应用前景的仅有帕瑞肽和卡麦角林,维甲酸的应用还需要进一步研究,而其他药物均无确切效果。3免疫抑制剂的联合应用目前Cushing病治疗仍以经蝶手术为主,但对手术失败和无法手术的病人,药物治疗仍是重要选择。肾上腺靶向药物和垂体腺瘤靶向药物是Cushing病治疗的主要药物。前者抑制肾上腺合成皮质醇,虽然疗效确切,但不是对因治疗,垂体ACTH腺瘤仍然存在,血ACTH浓度仍是增高的;而后者可直接抑制垂体ACTH腺瘤的生长,降低血清ACTH、皮质醇及24hUFC浓度,是今后药物治疗Cushing病的发展