多巴胺受体激动剂的药理作用

多巴胺受体激动剂的药理作用

氨基酸（da）是合成磺胺类和脱甲基酪氨酸的前体材料。氨基受体激动剂是一种类似于氨基酸受体的药物，可直接影响氨基受体。近年来随着受体分子生物学的发展,人们成功的克隆了多巴胺受体,并将多巴胺受体分成了两类五种亚型,它们各具有不同的功能药理特征,为不同疾病的研究和治疗提供了新的途径。1第1代的受体激动剂d目前的多巴胺受体按照基因表受体结构、效应器和配体等分为D1~D5五个亚型。根据不同受体亚型与激动剂结合后信号转导机制的差异,这些多巴胺受体亚型可分为两类:D1类和D2类受体。D1类受体与Gs蛋白偶联,受到刺激后是腺苷酸环化酶活性升高。这类受体包括D1和D5两种亚型,D2类受体与Gi蛋白偶联,受刺激后不改变腺苷酸环化酶的活性或使其活性降低,它包括D2、D3、D4三种亚型。多巴胺受体广泛分布于全身,D1样受体主要分布于肾脏,肾上腺心脏和肠系膜动脉等组织。激活D1样受体可刺激腺苷酸环化酶产生产生cAMP扩张肾动脉、冠状动脉和肠系膜动脉,调节肾小管细胞Na+-K+-ATP酶和Na+/H+交换子(Na+/H+exchanger)活性,促进钠排泄,促进近球细胞分泌肾素,刺激肾上腺皮质释放肾上腺和去甲肾上腺素。此外心肌细胞和血液中的淋巴细胞也有D1样受体分布,但其功能还不清楚,常用的D1样的多巴胺受体激动剂有多巴胺、异波帕明等。D2样受体主要分布于突触前肾上腺素能神经末肖和交感神经节,激活时可抑制去甲肾上腺素释放,主要作用为D2样的多巴胺受体激动剂,包括有溴麦角环肽(又名溴隐亭)、甲磺酸培高利特(又名硫丙麦角林)、卡麦角林、氢麦角碱、特麦角脲、美舒麦角、麦角氢、麦角乙脲。另一类为非麦角碱类D2受体激动剂,包括吡贝地尔、普拉克索、罗平尼洛、阿扑吗啡、N-丙基去甲阿扑吗啡等。2活性成分及其受体人体运动要由纹状体-丘脑-皮质的环路调整的,有两条主要的通路,一条是直接通路,由纹状体直接连接到苍白球内侧核(Gpi)的神经细胞主要有D1受体;第二条通路为间接通路,是由纹状体经苍白球外侧核(Gpe)和下丘脑核连接到Gpi,将纹状体和Gpe连接起来的神经细胞主要有D2受体,正常情况下多巴胺有增加D1受体神经原的活性而降低D2受体神经原的活性,两条通路的活动都受到多巴胺的调节,当多巴胺减少纹状体D1神经原活性不足而D2神经活性趋于过强,结果下丘脑核与Gpi被异常激活。多巴胺受体激动剂能恢复对多巴胺能刺激,以纠正纹状体至Gpi的直接和间接通路的异常活动,重新达到平衡。在外周多巴胺受体激动剂除激动多巴胺受体外,也激动α和β受体发挥外周作用。作用与剂量或浓度有关而且取决于靶器官中各受体亚型的分布和对其选择性的高低。D1受体属于G蛋白偶联受体,激动时通过Gs蛋白促进细胞内cAMP的形成;cAMP也可通过蛋白激酶A产生血管舒张效应。3多酚类药物的临床应用3.1复方多巴的治疗帕金森病(Parkinsondisease,PD)是一种慢性进行性疾病,其主要病理特征是黑质纹状体多巴胺能神经元变性,导致多巴胺能神经末梢和纹状体内多巴胺减少,临床症状表现为震颤麻痹、强直或运动障碍。40多年来L-dopa制剂一直被认为是治疗PD的最有效的药物,它对各种PD症状都有较好的疗效,但长期和/(或)大量应用易出现疗效减退、“剂末现象”、“开关现象”等并发症的发生。多巴胺受体激动剂可以克服L-dopa的不足,并可以加强L-dopa单疗效延缓并发症的发生。联合使用小剂量L-dopa和多巴胺受体激动剂与单用大剂量L-dopa的疗效相当,而副作用发生率明显降低。多巴胺受体激动剂早期与复方多巴合用,不仅能提高疗效减少复方多巴的用量,而且可减少或避免症状波动或运动障碍的发生,对疾病后期用复方多巴治疗已产生症状波动或运动障碍者,加用多巴胺受体激动剂的同时减少复方多巴的用量,亦可减轻或消除这些症状。在疾病后期因黑质纹状体多巴胺能系统不能把外源性L-dopa脱羧转化为多巴胺,此时用复方多巴胺完全无效,若用多巴胺受体激动剂则有效。多巴胺受体激动剂已成为目前发展最快的PD治疗药物。溴隐亭主要为D2受体激动剂,兼有轻微拮抗D1受体的作用。小剂量时激动突触前膜自身受体D2,而使多巴胺的释放减少,因而可治疗舞蹈样多动。单独用治疗PD效果不佳,与L-dopa制剂合用可减轻运动波动、开-关现象。麦角乙腺具有兴奋D1和D2受体的作用,主要用于复方多巴胺治疗出现明显的“开-关”现象者。卡麦角林是一种新型的长效麦角碱类选择D2受体激动剂,与L-dopa制剂合用时可减少多巴的用量,减少运动症状的波动和“关”期的肌张力障碍。培高利特单独治疗早期PD可取得较好的效果,对中、晚期PD患者大多主张与L-dopa合用。α-二氢麦角隐亭与溴隐亭、培高利特比较其疗效更好一些和副作用更少一些。α-二氢麦角隐亭能激活D2受体,能改善由于D1/D2受体不平衡的潜在性异动,以及对过氧化造成的神经损伤起神经保护作用。普拉克索对D2受体有充分的自然活性,呈现高度选择性。对多巴胺受体有更强的激动作用,对肾上腺或5-HT能受体作用很小,不但治疗PD具有较好的疗效,而且由于其对D3的活性作用,对控制PD的精神并发症可能有益,可能为一种潜在的抗抑郁药物,单用或与经典抗抑郁药合用,对伴有抑郁的PD患者更为有益,单独使用或与L-dopa联合应用,可减少L-dopa的剂量和副作用,减轻患者的抑郁症状。吡贝地尔为非麦角类合成的多巴胺激动剂,对D1、D3受体有激动作用,经临床研究证明,单用吡贝地尔或联合复方多巴应用,吡贝地尔可以较好地改善早期PD患者的精神、情绪和睡眠等非运动症状,而且显著延缓了纹状体DAT活性的下降,并有效的减少剂末症状波动及峰剂量运动障碍,可达到提高相对稳定的DR刺激,能长期有效地治疗PD,并减少运动障碍和症状波动的目的。早期联合应用吡贝地尔可显著提高患者生活质量。阿扑吗啡是治疗PD的广谱多巴胺激动剂,对D1、D2及D3受体具有强烈的激动作用,皮下注射阿扑吗啡与口服L-dopa制剂合用,可加强L-dopa的疗效,并减少L-dopa引起的副作用。3.2k3-4活性独立的病理组织学检测多巴胺受体激动剂的神经元保护作用是近来研究的热点之一。从生化角度上看,神经保护作用是指保护神经元免受与PD病因有关的导致细胞死亡的各种病理,生化因素的影响通过阻止或延缓PD的进程,控制PD的症状。在脑缺血MPTP和6-羟多巴的小鼠模型研究中,几种多巴胺受体激动剂均表现出神经元保护作用,例如:在沙鼠脑缺血模型研究中发现,溴隐亭、培高利特或利舒脲对海马CA1区神经元具有神经保护作用,该作用主要与其维持海马神经元中过氧化物歧化酶的表达有关。而D2/D3受体激动剂普拉克索的研究表明,其可特异地使小鼠黑质纹状体多巴能神经元损失减少,但与剂量有关平均使用剂量为1mg/kg。阿扑吗啡、溴隐亭、培高利特、普拉克索和罗匹尼罗研究结果均证实了多巴胺受体激动剂的抗氧化作用。体外试验发现培高利特200~500μmol、普拉克索30μmol可有效清除自由基,同时发现普拉克索10μmol或更低剂量即有神经元保护作用,可能早于其氧化作用。溴隐亭清除自由基,如羟自由基和超氧自由基并能抑制脂质过氧化,具有强大的抗氧化作用,用溴隐亭预处理小鼠后,可使其完全免受6-羟多巴胺的神经毒性作用。此外,在中脑神经元的培养中溴隐亭、罗匹尼罗进行预处理,可抵抗谷胱甘肽导致的神经毒性作用,若多巴胺受体激动剂与神经毒性同时使用,其保护作用消失,且此种保护作用可被D2受体阻断剂所拮抗。D2/D3受体激动剂罗皮尼罗在体外所有弱自由基清除作用,在小鼠中对抗6-羟多巴的毒性作用,保护黑质纹状体多巴胺能神经元,所以多巴胺受体激动剂可减少过氧化氢(H2O2)和毒性羟自由基(·OH)的产生,使细胞处于低氧化应激状态,并清除6-羟多巴及MPTP等神经毒素在体内产生的自由基,保护纹状体多巴胺能神经元,延缓运动并发症。大量动物试验说明,多巴胺受体激动剂具有神经保护作用,可延缓PD进程。3.3被激动剂影响近年来的研究表明,中枢多巴胺系统不仅与躯体运动有关也参与心血管运动的调控,小剂量的多巴胺应用同时可刺激周围特异性多巴胺受体引起内脏血管扩张,大剂量时激活β1肾上腺素能受体对心脏起正性变力和变时作用,甚至激活α1和α2肾上腺素能受体引起血管收缩,血压升高。有实验结果表明,尾核内微量注入多巴胺或多巴胺受体激动剂阿扑吗啡均引起乌拉坦麻醉的正常血压大鼠血压和心率增加。D1样受体激动剂Ibopamine(异波帕明)小剂量应用时通过D2样受体介导的抑制去甲肾上腺素释放和由D1样受体介导的直接扩血管作用而扩张血管。Fenoldopam(非诺多泮)是一种选择性D1样受体激动剂,其血管扩张作用是多巴胺的6~9倍,能扩张肾冠状动脉和肠系膜动脉,降低心室后负荷,增加肾血流量。Fenoldopam在治疗高血压危象方面已取得令人满意的效果,Pilmer等报道200例静脉应用Fenoldopam治疗高血压危象患者,发现Fenoldopam与硝普钠同样有效,且无硝普钠的不良反应。Fenoldopam对兔肾动脉、肺、肠系膜动脉和股动脉cAMP产生系统的影响,可浓度依赖性地增加肺动脉、肾动脉和肠系膜动脉cAMP的生成量,扩张肾动脉、冠状动脉和肠系膜动脉,从而产生血管舒张效应。D2样受体激动剂,虽然该类药物可降低血压,但因可通过血脑屏障,常伴有中枢多巴胺受体激动引起的严重副作用,所以不用于治疗心血管疾病。3.4da2受体激动剂不宁腿综合征是一种常见的神经系统疾病。研究人员发现多巴胺能神经通路功能异常可能是不宁腿综合征和PD的共同潜在致病机制,治疗PD的多巴胺受体激动剂如溴隐亭、培高利特、非麦角类新合成的激动剂米拉帕、卡麦角林、罗平尼罗都可以有效控制和改善不宁腿综合征。多巴胺受体激动剂溴隐亭对原发病急性期病因治疗尚未能控制以及部分用人工冬眠降温措施未能有效控制的高热,能使其迅速缓解甚至完全退热。药物作用机制主要与中枢多巴胺能缺陷DA2受体活性及受体数量减少有关,尤以下丘脑基底节边缘系统等处为著,中枢多巴胺受体被阻断或多巴胺耗竭导致中枢体温调节紊乱。多巴胺及其他单胺类神经递质于几个神经肌肉内平衡维持,小丘脑障碍体温失控造成意识障碍,而溴隐亭之中枢DA2受体激动作用能直接作用与小丘脑体温调节中枢而达到降温之奇效。泌乳素腺瘤是最常见的垂体功能性腺瘤,在80年代以前,泌乳素腺瘤一直采用手术和放射治疗,而多巴胺受体激动剂的出现使泌乳素腺瘤的治疗发生了根本性改变。溴隐亭是治疗泌乳素腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物,是大多数泌乳素腺瘤的首选治疗药物。其作用机制在于它与正常细胞或肿瘤细胞膜上的D2受体结合,导致细胞内腺苷酸环化酶活性下降,从而使泌乳素合成和释放减少。肢端肥大症是一种慢性疾病,主要特征是进行性面容改变和不同程度的神经关节损害,并可以继发心血管系统并发症,垂体肿瘤分泌过多生长激素(GH)是导致肢端肥大症的最主要的原因。多巴胺受体激动剂可以通过激动丘脑下的多巴胺受体而抑制GH的释放。常用的多巴胺受体激动剂有麦角衍生物溴隐亭,甲磺酸硫丙麦角林及卡麦角林等和非麦角衍生物如喹高利特等。在精神分裂症的研究治疗中,多巴胺受体部分激动剂已成为一个新型的抗精神病药物的类别,主要作用于D2受体,5-羟色胺1A(5-HT1A)和5-HT2A。其代表药物如阿立哌唑(Aripiprazole),其作用机制不同于经典和非经典型抗精神病药物,它具有D2和5-HT1A受体双重部分激动作用,对5-HT2A有拮抗作用。DA受体激动药可以改善精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷,而很少引起像经典药物所致的锥体外系反应(EPS)、血清催乳素增高;非典型药物所致的体质量增加、代谢异常等不良反应,其安全、耐受性良好。在男性勃起功能障碍(ED)的治疗中,大脑中枢多巴胺受体激动剂阿扑吗啡的作用越来越受到人们的重视。皮下注射阿扑吗啡能诱导勃起反应,但其恶心、呕吐的不良反应十分严重,限制其临床应用,舌下途径为阿扑吗啡最迅速的吸收途径,舌下含服阿扑吗啡属于作用于中枢的治疗ED的药物,动物实验表明,舌下含服阿扑吗啡作用于多巴胺D2受体后,激活小丘脑室旁核的催产素神经元使催产素神经元释放催产素增多。催产素是一种重要的中枢控制阴茎勃起的递质。催产素将中枢的信号通过脊髓的副交感神经达到骶髓的勃起中枢,骶髓的勃起中枢再发出信号到达阴茎局部,激活NO-CGMP通路,最终导致阴茎的勃起。4麦角类衍生物发挥自身副作用的研究多巴胺受体激动剂几乎均有上消化道症状(食欲减退、恶心、呕吐等)。循环系统症状和中枢神经症状等,这是因为促进多巴胺神经传递功能而产生的副作用,刺激延髓的呕吐和胃内分布的多巴胺能神经传递的药物或多或少都有上述副作用。麦角类衍生物多巴胺特有的副作用是周围(下肢、上肢、面部等)浮肿、肺胸膜、后腹膜和心脏瓣膜的纤维化等。近年的研究发现,麦角碱类DA受体激动剂在临床应用过程中存在对心瓣膜损害而导致其反流增加的不良反应。培高利特服药量多的患者发生三尖瓣返流的危险性高,通过比较瓣膜病变和没有瓣膜病变的患者,发现出现瓣膜病变的患者的积累剂量和时间都有关系。周围浮肿常见于麦角类衍生