抗菌药物相关性腹泻及艰难梭菌感染的治疗

抗菌药物相关性腹泻及艰难梭菌感染的治疗1目录2

疾病概述01

分类与发病机制02临床表现及诊断03

治疗对策04WHO的调查报告显示:我国住院患者抗菌药物使用率高达80%联合使用两种以上抗生素占58%抗菌药物使用量占药品总量30%~50%国外30%我国每年约8万人直接或间接死于滥用抗菌药物我国抗菌药物的使用现状颁布《抗菌药物临床应用指导原则》后，已得到明显改善，但仍存在较多问题：抗菌药物的使用率较高盲目联合使用抗菌药物围术期抗菌药物的不合理使用抗菌药物选择不合理对抗菌药物的认识度不够我国抗菌药物的使用现状王雯,阎玉梅.我国抗菌药物管理现状与政策研究现状[J].中医药管理杂志,2018,26(21):13-14.抗菌药物相关性腹泻（antibioticassociateddiarrhea，AAD）：是伴随抗菌药物的使用而发生的，无法用其他原因解释的腹泻。属于药物相关性腹泻的一种。住院接受抗生素治疗的病人中，AAD的发生率为5%-39%。概述薛冬梅,马明华,余自成.抗生素相关性腹泻治疗新进展[J].世界临床药物,2014(7):435-438.头孢克肟15%-20%，克拉维酸10%-25%，氨苄西林5%-10%，其他头孢类、大环内酯类、喹诺酮类、为2%-5%。引起AAD的常见抗菌药物：EBergogne-Bérézin.Treatmentandpreventionofantibioticassociateddiarrhea[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,16(4).CarolineS.Zeind,MichaelG.Carvalho.AppliedTherapeutics:TheClinicalUseofDrugs[M].Eleventhedition,WoltersKluwer,2018.常见：头孢菌素、克林霉素、氨苄西林、氟喹诺酮类药物较常见：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、其他青霉素、甲氧苄啶磺胺甲恶唑少见：氨基糖苷类、利福平、四环素、万古霉素、甲硝唑、抗肿瘤药物按照是否有致病菌参与分类：非感染性感染性按病理生理学的机制：动力性渗透性分泌性渗出性分类与发病机制薛冬梅,马明华,余自成.抗生素相关性腹泻治疗新进展[J].世界临床药物,2014(7):435-438.抗菌药物直接作用：增加胃肠道动力，引起肠蠕动改变，导致腹泻、肠痉挛和呕吐，如大环内酯类抗菌药物的毒性作用引起肠粘膜损害和肠上皮纤毛萎缩，抑制细胞内酶活性，导致营养物质吸收障碍非感染性AAD主要发病机制：薛冬梅,马明华,余自成.抗生素相关性腹泻治疗新进展[J].世界临床药物,2014(7):435-438.应用抗菌药物导致肠道正常菌群破坏：正常的肠道内有400多种优势菌群的原籍菌、共栖的条件致病菌、过路菌肠道菌群主要功能：拮抗致病菌生长、生物屏障、构建和调节免疫、营养代谢功能。菌群改变导致糖酵解减少，引起肠道内多糖增加，肠道渗透性增高。具有去羟基作用的细菌数量减少，引起二羟胆酸代谢障碍，刺激肠道分泌增加。非感染性AAD主要发病机制：薛冬梅,马明华,余自成.抗生素相关性腹泻治疗新进展[J].世界临床药物,2014(7):435-438.应用抗生素导致肠道菌群失调，正常菌群被破坏，条件致病菌过度增殖，导致严重程度不同的腹泻发生。常见的感染性AAD致病菌为艰难梭菌。文献报导，艰难梭菌导致的AAD占10%-15%。感染性AAD主要发病机制：BartlettJG.Antibiotic-associateddiarrhea[J].ClinicalInfectiousDiseases,1992,15(4):573-579.按病理生理学机制：1212临床表现AAD发生时间可为应用抗菌药物初期至停用2-6周内，临床表现差异较大。非感染性AAD较常见，但临床表现较轻，大多仅有腹泻，全身症状少见。感染性AAD临床表现较重，特别是艰难梭菌感染的腹泻，除腹泻外，可存在发热、腹痛、腹胀、呕吐、低蛋白血症、WBC升高等结肠炎及全身感染表现。朱承睿,马晓春.抗生素相关腹泻识别与处理[J].中国实用外科杂志,2016,36(02):168-171.1313临床表现假膜性肠炎是艰难梭菌致AAD的严重表现形式，结肠镜检查可见肠粘膜上存在黄色或绿色突起样假膜。其他病原体引起的特异表现：产酸克雷伯杆菌致AAD可有血水样便、腹部痉挛；金黄色葡萄球菌致AAD常排绿色稀水样便。朱承睿,马晓春.抗生素相关腹泻识别与处理[J].中国实用外科杂志,2016,36(02):168-171.年龄≥65岁，禁食，使用抑酸剂，白蛋白≤30g/L，侵袭性操作，入住ICU，住院天数≥10d，使用抗生素种类≥3种，抗生素用药时间≥10d都是AAD的危险因素毛婷,李吉莹,王胜红,etal.我国成人患者抗生素相关性腹泻危险因素的Meta分析[J].中国药房,2018,29(20):114-119.AAD发生的危险因素1515艰难梭菌

艰难梭菌(Clostridiumdifficile，CD)，又称难辨棱状芽孢杆菌，属厌氧性细菌，一般寄生在人的肠道内。粗长杆菌，能运动或不能运动，运动性菌株为周毛菌。芽胞为卵圆形，位于菌体次极端，无荚膜，革兰染色阳性，但培养2天后有转为革兰阴性的趋向。EBergogne-Bérézin.Treatmentandpreventionofantibioticassociateddiarrhea[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,16(4).艰难梭菌通过产肠毒素及细胞毒素致病。1616艰难梭菌腹泻（CDI）

临床表现：主要是在24h内有3次或以上的未成形大便；粪便中检测到艰难梭菌毒素或产生毒素的梭状芽孢杆菌；肠镜检查或病理学检查提示假膜性结肠炎；大部分患者有8周内应用抗菌药物或抗肿瘤药物治疗史。流行病学：CDI常在医疗机构中流行，住院患者易感。CD无症状定植率在新生儿和小于1岁的婴幼儿中最高，在ICU的成年患者中是7%-26%，而在长期住院成年患者是5%-7%，在健康成人中较少见主要通过粪-口途径传播。EBergogne-Bérézin.Treatmentandpreventionofantibioticassociateddiarrhea[J].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2000,16(4).1717病原学诊断艰难梭菌感染检测：粪便培养，肠毒素（毒素A）、细胞毒素（毒素B）的酶免疫测定以及谷氨酸脱氢酶（GDH）的检测等。GDH为艰难梭菌的特异产物，但产毒素型及非产毒素型菌可产生，特异性较差，一般作为筛查试验。细胞毒素测定被认为是艰难梭菌检测的“金标准”。临床主要使用肠毒素及细胞毒素联合检测法来进行艰难梭菌感染的病原学诊断。SurawiczCM,BrandtLJ,BinionDG,etal.GuidelinesforDiagnosis,Treatment,andPreventionofClostridiumdifficileInfections[J].AmericanJournalofGastroenterology,2013,108(4):478-498.非感染性AAD治疗：停用抗生素或更换应用致AAD风险较低的抗生素，如氨基糖苷类、四环素类等。使用微生态制剂，恢复肠道内环境。支持治疗：对症补液、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡、多器官功能支持等。AAD的治疗对策LynneV.McFarland.Evidence-basedreviewofprobioticsforantibiotic-associateddiarrheaandClostridiumdifficileinfections[J].Anaerobe,2009,15(6).感染性AAD治疗：针对病原菌使用对应的抗菌药物。慎用抑制肠道蠕动的止泻剂。止泻剂会影响肠腔内病原体及毒素排出，导致AAD临床症状加重。AAD的治疗对策LynneV.McFarland.Evidence-basedreviewofprobioticsforantibiotic-associateddiarrheaandClostridiumdifficileinfections[J].Anaerobe,2009,15(6).初次、轻中度：甲硝唑500mg/次，3次/d，连续使用10-14d。（A-Ⅰ）甲硝唑无效或出现禁忌症或对甲硝唑耐受时，选择万古霉素125mg/次，4次/d，连续10-14d。（B-Ⅰ）复杂的重度感染：口服万古霉素（发生肠梗阻则经直肠灌肠用药）联合静脉注射甲硝唑。（C-Ⅲ）万古霉素500mg/次，4次/d万古霉素500mg+100mlNS灌肠治疗，1次/6h甲硝唑500mg/次静脉注射q8h艰难梭菌AAD的治疗贾天野,汤一苇,曲芬.美国艰难梭菌感染临床诊治相关指南摘要[J].传染病信息,2015,28(04):193-196.复发：初次复发治疗同前。多次复发及需要长期治疗者不推荐甲硝唑；应使用万古霉素作为首选方案。万古霉素125mg/次，4次/d，连续10-14d；之后降为2次/d，持续7d；再降为1次/d，持续7d；最后每2-3天1次，持续2-8周，结肠切除术：通常用于伴有结肠穿孔或急腹痛的巨结肠患者，也可用于由败血症引起的休克或器官功能衰竭患者。但注意血清乳酸水平≥5mmol/L，白细胞计数≥50000mm3时，手术失败率达75%。因此应首先监测血清乳酸水平和外周血白细胞计数。艰难梭菌AAD的治疗贾天野,汤一苇,曲芬.美国艰难梭菌感染临床诊治相关指南摘要[J].传染病信息,2015,28(04):193-196.2222微生态制剂的治疗微生态制剂又称微生态调节剂原籍菌制剂：菌株来源于人体肠道原籍菌群，服用后可以直接补充原籍菌，发挥作用，如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、粪链球菌等。共生菌制剂：菌株来源于人体肠道以外，与人体原籍菌有共生作用，服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖，或直接发挥作用，如芽孢杆菌、枯草杆菌等。真菌制剂：如布拉氏酵母菌。2323微生态制剂的分类2424微生态制剂的治疗国内外研究认为，使用益生菌能有效减少AAD发病率，目前治疗AAD的益生菌主要包括双歧杆菌、乳酸杆菌、酵母菌、链球菌、肠球菌、芽胞杆菌等。——《中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识》（2016）抗菌药物相关性腹泻患者可在常规治疗基础上联用枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊（500mg，3次/d，服用至症状控制后2周。——《肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识》（2019）2525微生态制剂治疗的注意事项推荐与食物同服，但食物温度不能过热；布拉氏酵母菌基本不受食物影响。益生菌为活菌，应避免与抗菌药物同时服用，如需同时应用，应错开服药时间，最好间隔2-3h以上。布拉氏酵母菌、酪酸菌、芽孢杆菌制剂对抗菌药物敏感性相对较低，可与抗菌药物同时使用。除地衣芽孢杆菌、酪酸梭菌、凝结芽孢杆菌、枯草杆菌制剂可常温保存外，其他肠道微生态制剂需低温保存，注意避光、密封。中华预防医学会微生态学分会.中国消化道微生态调节剂临床应用专家共识(2016版)[J].中国实用内科杂志,2016,28(10):621-631.26粪菌移植治疗粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation，FMT)是将健康人粪便中的功能菌群通过一定方式移植至患者肠道内，从而调节紊乱的肠道菌群，重建具有正常功能的肠道微生态系统。目前FMT主要用于复发性艰难梭菌感染的治疗。2019年6月13日，FDA近日发出警告，粪便移植微生物群（FMT）治疗可能会传播多重耐药菌，导致严重感染，继而危及生命。谈路轩,李超,张振玉.欧洲《粪菌移植临床应用和操作共识报告》介绍[J].胃肠病学,2017(10).27AAD预防限制滥用和过度使用抗菌药