生物黏附性阴道片的制备及临床应用

生物黏附性阴道片的制备及临床应用

生物粘性阴道碎片是由富含亲水生物活性物质的生物粘度聚合物组成的片剂。该片剂能黏附于阴道生物黏膜上缓慢释放药物,达到局部或全身治疗作用,并且能延长在作用部位停留的时间和持续血药浓度水平,降低血浆中药物浓度的波动和减小给药的次数,提高用药者的顺应性以达到方便治疗和有效治疗的效果。该剂型的主要特性是一种非侵入性的给药方式,在用药的时候不会对生物黏膜带来损伤,在黏附材料的作用下使得阴道片与生物黏膜的接触更加紧密,药物在阴道中被酶降解的量很少,因此不会因酶的代谢而使药物失去生物活性,而且避免了口服给药中出现的首过效应,有利于药物的吸收和提高生物利用度。本资料将从生物黏附的机制、常用辅料、溶胀、黏附特性及国内外研究进展等几方面对生物黏附性阴道片进行阐述。1阴道黏附性的形成过程生物黏附是指发生黏附作用的2种物质有一种或2种都具有生物属性,当在外力的作用下使得2种物质的界面紧密地接触,当撤掉外力后两物质仍能持久黏附在一起的状态。生物黏附性阴道片黏附性的产生是由2个阶段组成的连续过程:第一阶段是生物黏附材料的吸水膨胀或者由表面润湿作用产生了与阴道黏膜之间的紧密接触;第二阶段是黏附剂与黏液发生相互渗透作用产生黏附作用。由于黏附性材料与生物黏膜之间的黏附作用的复杂性,至今仍没有形成统一的理论来解释此黏附现象产生的原因。目前主要有5种假说,并各自从不同的角度解释了发生在生物黏液黏膜与生物黏附片之间的黏附现象。1.1界面效应的影响润湿理论主要用于液体黏附作用中。黏液润湿通过润湿和渗透这两个过程实现。首先,由于生物黏附剂的界面效应导致黏附剂与黏液在两相界面产生了界面吸附与铺展,随着吸附与铺展的不断进行,生物黏附剂与黏液相互渗透产生缠结,发生黏附现象。润湿理论认为,紧密黏附的关键在于润湿阶段,即只有当生物黏附剂与机体组织有紧密吸附时,黏附材料才会进一步与黏液有透过的相互作用,产生黏附性。1.2生物黏附材料的性质扩散理论认为黏附作用的强弱与黏附材料和组织黏膜接触界面的表面能下降程度具有显著的相关性,即表面能降低得越多,发生生物黏附作用的强度就越强;而且进一步的研究表明,生物黏附材料的特点会影响黏附性能的强弱。当生物黏附剂的结构与其黏附对象的结构越相似时,黏附剂的扩散速度就越快,黏附作用的强度就会越大。黏附剂透过的程度取决于被黏附黏膜两边的浓度梯度和黏附剂的扩散系数。1.3范德华力吸附理论认为发生生物黏附是生物黏附剂与组织黏膜之间形成了分子间作用力(包括氢键、范德华力等)。当两者相互接近并作用到达一定的程度后就会产生黏附现象。而细胞的黏附又有其特殊性,细胞黏附是由于在细胞膜表面间形成了作用力更强的共价键,因此细胞黏附的强度则更大,黏附作用的强弱受生理因素和内环境的影响也相对较小。1.4生物黏附剂与生物黏膜的相互作用电子理论认为生物黏附材料的电子结构与生物黏膜的电子结构不同,当黏附剂与生物黏膜接触时,电子发生转移并在二者的接触面形成了双电子层结构以达到电荷间的平衡,从而生物黏附剂便与生物膜产生了黏附,当需要破坏这种黏附的时候就要克服黏附的相互作用,打破双电子层结构的电荷平衡才能实现。1.5生物黏附性能测定断裂理论被广泛应用在生物黏附性能的体外考察研究中,生物黏附材料与黏附组织在一定的外力作用下而相互接触,进而发生黏附作用,测定分开这两个相互接触的界面所需要的力,就能测量出黏附能力的强弱。这两个表面分离所需要的力是其研究分析的重点,这对于用机械方法测试生物黏附性能是非常适用的。当两界面发生分离时,产生的最大应力等于最大分离力除以两接触面的接触面积。2药物、固体、方便、方便作为生物黏附材料应具有无毒性、不与药物发生化学反应、不影响药物的释放和体内吸收、具有良好的生物相溶性、易于与药物相混合、方便易得,价格便宜等特点。常用的黏附性材料有天然高分子材料和人工合成高分子材料,包括明胶,阿拉伯胶,海藻酸钠,壳聚糖,卡波姆(CP)、聚卡波菲(PCP)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)等。3阴道粘膜特征3.1生物黏附性阴道片的溶胀特性溶胀性是指生物黏附性高分子吸收液体后自身体积明显增大的现象,其吸收水分的能力与分子体积的膨胀程度有关。可以用溶胀度来衡量溶胀性的大小,即在一定的温度和时间内单位质量或体积的生物黏附性阴道片所能吸收液体的量。对溶胀度有影响的因素主要有测定的温度,溶液的pH,吸收液体的性质,电解质等。生物黏附性阴道片的溶胀可分为两个阶段:首先是溶剂分子与生物黏附性高分子材料相互作用形成了溶剂化层,这一过程所需的时间较短而且有热量的产生;接着在液体分子连续的渗透作用下黏附性高分子的体积大大增加,这时的质量可达干重时的数倍到数十倍。高分子材料的溶胀作用可以增大黏附片的体积,并使片剂表面的高分子长链逐渐打开,润湿铺展在局部黏膜上,因此将显著的影响黏附性阴道片在体内的滞留时间和黏附效果,是产生黏附特性的先决条件。阴道黏附片的溶胀率的测定一般是先称量干燥时阴道片的质量,然后将阴道片放入特定温度的纯化水或pH缓冲液中,在不同的时间点取出称量溶胀后的质量,常用的计算溶胀率的分式为:增重%=[(W-W0)/W0]×100%。其中W0为干燥时的质量,W为吸水后的质量。而许多的研究人员在制备黏附性制剂时,都对制剂的溶胀性能进行了着重考察。3.2确定用量及用量黏附性是生物黏附性阴道片的重要特性之一,通常制备的黏附性阴道片需要在体外考察其黏附性能,以此对制剂的黏附性做出判断及筛选出适宜处方。常规的测定方法是测定黏附片与动物组织黏膜的最小剥离力,得出黏附片的黏附性能,最小剥离力包括横向剥离力和纵向剥离力2种。这是一种简便、易操作,使用广的方法,但是到目前还没有一种统一规范的方法来测定黏附片的体外黏附力,因此也出现了各种不同的方法和装置来测定。3.3基于fick扩散定律的释放模型黏附性阴道片多采用HPMC、HPC、CP等亲水性高分子材料作为黏附材料,因此属于可溶胀聚合物系统。该系统中,水渗透到聚合物内部形成凝胶外层是药物释放首要步骤,而药物从该系统中的释放一般遵循Fick扩散定律。Ritger-Peppas模型是研究药物从骨架型缓释制剂的释放机制,用于判断释放规律是否符合Fick扩散定律,公式为Mt/M∞=ktn。其中Mt/M∞表示药物在某一时刻的累积溶出分数;t为药物释放时间;k为常数,k在不同药物或不同处方以及释放条件的不同而有不同的值,其大小是表征释放速率大小的重要参数;n为溶出参数,是表示释放机制的特征参数,与制剂形状有关。当选择不同种类的辅料和制备工艺时,由于辅料的特性可能会造成释药的差异。4阴道组织及药物的溶胀特性和黏附特性正常阴道的pH在3.8～4.5之间,发生炎症或其他病变后pH环境会超出正常的范围。这时候会对药物的溶解和吸收都产生影响,生物黏附材料在不同的pH下会具有不同的溶解度,从而影响制剂的溶胀特性和黏附特性。在阴道中没有腺体,阴道内的分泌液主要是阴道细胞、白血球的渗出物,宫颈、输卵管和少量子宫内膜的分泌物。在育龄期的妇女每4h就会有大约3～4g的分泌液,而绝经后其分泌液会比育龄期少一半。这种局部体液量少的特点同样会影响制剂的黏附及药物的溶解与吸收。此外黏附性阴道片的不同制备工艺和采用不同黏附材料也会影响药物在阴道局部的溶解和吸收。El-Kamel等研究了用不同比例的壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素制成的生物黏附性阴道片在体外的实验,给果表明,采用不同高分子材料制备的制剂,其黏附性和溶出特性都不相同。5药物释放的性质陈庆才等研究的酮康唑黏附阴道缓释片根据阴道内体液量少的特点,黏附材料选以阴离子型纤维衍生物为主的辅料,制成水合作用快的阴道片使其接触到水性的阴道黏膜后迅速溶胀,加强了阴道片于阴道黏膜的接触作用力和接触时间。其体外释药试验呈现一级动力学的特点(Kr=0.4516h-1,r=0.9912),黏附力强度为12976.86dyn·cm-1。实验表明此黏附片具有良好的黏附力和固定的生物半衰期,缓慢释放药物起到延长药物的作用时间。人体试验中以9名霉菌性阴道炎患者作为用药对象进行单剂给药。24h后体内局部残留量最小为13.3%(标示量),另有7例患者给药48h后药物浓度大于5%,结果说明酮康唑生物黏附性阴道片有缓释的效果。通过窥镜检查体内发现酮康唑生物黏附性阴道片能较好地黏附、分散在阴道黏膜附近,对阴道无刺激不会改变其生理pH环境,克服了一些阴道给药会污染衣服、改变生理的pH、会对用药部位产生刺激等缺点。王蕾等同样制备了一种酮康唑阴道生物黏附片并对其进行了体外评价。他们选用了Carbopol934P,HPMC和HPC作为黏附材料并加入泡腾剂设计处方。该实验对不同处方的制剂溶胀速率、黏附能力、体外药物释放的特性进行了相关的考察。结果表明,加入泡腾剂后不影响HPMC的溶胀速率,但使Carbopol934P和HPC的溶胀速率加大。体外释放度试验中酮康唑生物黏附片的释放符合Fick’s扩散机制,说明药物的扩散方式主要是以骨架中孔道扩散。最佳处方制剂在4,8,16h的累积释放度分别约为:67%,81%和93%。此阴道黏附性生物片具有对阴道的黏附作用,可缓慢释放药物延长药物的作用时间,具有很高的可靠性。此外,他们还比较了酮康唑及其生物黏附性阴道片在大鼠体内的药动学,比较酮康唑生物黏附性阴道片的绝对生物利用度。结果表明生物黏附性的酮康唑绝对生物利用度为(20.7±4.5)%。使用3P97药动学处理软件,处理血药浓度和时间测得的数据关系发现所拟合的隔室模型中,以静脉注射给药的方式符合三室模型,酮康唑黏附性阴道片符合一室模型。结果表明酮康唑生物黏附性阴道片主要作用于局部用药部位,而很少进入到体内血液循环中,避免了因为进入体内循环过多而起不到局部治疗的作用和各种不良反应的发生,提高了用药的安全性。Karasulu等研究了酮康唑生物黏附性阴道片对白色念珠菌的作用。此黏附性的阴道片所用到的黏附材料为CMC-Na,PVP和HPMC-E50。处方中用到的酮康唑的规格为400mg,当药物与HPMC-E50质量比为1∶1或1∶2时药物释放的时间最长,能起到缓释的效果。在溶胀性试验中为了模拟阴道的酸性条件试验在pH4.0的柠檬酸和盐酸组成的缓冲液中进行,当开始的15min内溶胀率为5%～57.3%,在2.5h后溶胀率为40%～86.9%。当酮康唑在溶液中的质量浓度为0.16,0.33,0.5,0.66g·L-1时相当于生物黏附性阴道片中的药物有25%,50%,75%,100%溶解释放出来了。抑菌试验表明0.16g·L-1和0.33g·L-1的酮康唑溶液没有真正的抑菌作用,而0.5g·L-1和0.66g·L-1的酮康唑溶液则表现出了显著抑菌的作用。AmalElKamel等以甲硝唑为主药,用不同比例的壳聚糖、海藻酸钠、HPMC、MCC为黏附剂做成的一种新型的生物黏附性的阴道片。他们将甲硝唑和黏附材料按不同的比例直接压片制成生物黏附性阴道片后,考察了药物的溶胀指数、黏附能力、溶出速率还有对pH4.8的缓冲溶液和纯化水的pH的影响。实验证实制成200mg或是500mg片重的阴道黏附片时,最佳处方为:药物20%,壳聚糖6%,海藻酸钠24%,羧甲基纤维素纳30%,微晶纤维素20%。此处方的阴道黏附性剂型可以用最小的片重来达到良好的生物黏附性和溶胀指数,溶解之后对pH4.8的缓冲溶液和纯化水的pH基本上没有什么影响,在8h内甲硝唑可以完全释放达到缓释效果。该制剂在用药的时候只需要10～40g·cm-2的压力来压药片就能获得最大的黏附力,可以方便地使用。该制剂不会改变生理的pH,不会对阴道产生刺激因而不会对用药者造成不适应。Alam等用不同的生物黏附性材料制成了有酸性缓冲作用的生物黏附性阴道片,来试验对感染阴道的治疗作用。这种的剂型也是一种用于治疗阴道感染用药的新的探索。正常的阴道pH在4.0左右,这种酸性的黏附性阴道片可以使得非酸性的环境得到改善,从生理方面去提高治疗作用。他们以甲硝唑和克霉唑为主药,配以不同黏附性材料组成不同的处方来考察对受感染的阴道的治疗作用。结果以聚卡波非和羧甲基纤维素钠为黏附剂以单柠檬酸钠为酸的缓冲剂的方案最优。杜丽东等制备了一种放线菌素D阴道生物黏附片,结果表明此阴道片是一种作用时间长,不良反应小的剂型。该制剂以CP934、HPC为生物黏附性材料,碳酸氢钠和枸橼酸为泡腾系统,乳糖为辅料。采用正交试验设计筛选优化不同的处方组成,结果表明,最优处方为CP934-HPC(2∶3),乳糖20%,泡腾系统5%。对制剂体外释放结果采用零级、一级、Ritger-Peppas和Higuchi方程模型进行拟合,结果表明以Higuchi方程的相关性最好。24h累计释放量达到90%以上。Genc等在制备阿昔洛韦的阴道黏附片中以甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素为黏附材料,分别用直接压片法和湿法制粒法制备阴道片来考察不同黏