药理学第26章抗心衰药

第二十六章

治疗充血性心力衰竭的药物(DrugsUsedinCongestiveHeartFailure)

慢性心功能不全或充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）定义：是一种多病因多症状的“超负荷心肌病”。在血流动力学方面体现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。临床特征为组织血液灌流不足以及体循环、肺循环静脉系统淤血。临床体现:病因：缺血性心脏病、高血压、心肌肥厚、扩张性心肌病、慢性心瓣膜病、先心病等。CHF病人的五年存活率约为50%.第一节CHF的基本病理生理学

及治疗药物分类一、CHF时心肌的功能和构造变化

功能变化心收缩功能或舒张功能障碍心率加紧心脏前、后负荷及心肌耗氧量增长.构造变化心肌细胞也可发生凋亡心肌细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)堆积，心肌组织纤维化心肌肥厚与重构(remodeling，又称心脏构形重建)NormalHypertrophicDilated

二、CHF时神经内分泌变化1．交感神经系统的激活(压力感受器敏感性降低）2．肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)的激活3．精氨酸加压素(AVP)增多：AVP→V1受体+G蛋白→PLC→IP3DAGC内Ca2+↑4．内皮素(endothelin，ET)增多：ET5.TNF-a增多负性肌力作用6．心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽（BNP）增多7．内皮细胞舒张因子(EDRF，即NO)降低8．肾上腺髓质素（AM）释放增长RAAS(renin-angiotensin-aldosteronesystem)AT1:促生长和纤维化；AT2：抗心肌肥厚和抗增殖。

三、CHF时心肌肾上腺素β受体信号转导的变化

β1受体密度降低β1受体与Gs蛋白脱偶联G蛋白偶联受体激酶(CRKs)活性倍增,使β1受体磷酸化而脱敏感。β1受体-AC-cAMP-PKA-受磷蛋白（phospholamban)磷酸化-肌浆网摄取Ca2+抗心衰药物作用位点四、CHF的治疗药物分类◆强心苷类药地高辛等◆血管紧张素转化酶克制药﹡血管紧张素Ⅰ转化酶克制药：如卡托普利、﹡血管紧张素Ⅱ受体拮抗药：氯沙坦等；﹡醛固酮拮抗药：螺内酯◆利尿药氢氯噻嗪、呋塞米等。◆β-受体阻断药美托洛尔。◆其他治疗CHF的药物：﹡血管扩张药﹡钙拮抗药氨氯地平等。﹡非强心苷类正性肌力药米力农

第二节强心苷类强心苷（cardiacglycosides）是一类有强心作用的苷类化合物，因主要起源于洋地黄类植物，所以又称洋地黄类（digitalis）药物。它能选择性地作用于心肌。临床上用于治疗CHF及某些类型心律失常。强心苷由糖和苷元结合而成。苷元由甾核与不饱和内酯环构成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黄毒糖等。强心苷加强心肌收缩性的作用来自苷元，糖则能增强苷元的水溶性，延长其作用，一般以三糖苷作用最强来源及化学洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷丙（西地兰，deslanoside)毒毛花苷K（strophanthin)等。常用的强心苷

(一)对心脏的作用1．正性肌力作用（positiveinotropicaction）：药理作用

强心苷正性肌力作用特点（1）加紧心肌纤维缩短速度，使心室收缩期缩短（QT间期缩短），舒张期延长，从而增长回心血量；（2）心肌收缩力加强，心排血量增长，心室内残余血量降低，心室容积缩小，室壁张力降低-----CHF患者的心肌耗氧量降低。abc缩短速度负荷离体心肌负荷与缩短速率的关系a足量哇巴因；

b半足量哇巴因；C

对照

强心苷正性肌力作用原理克制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使细胞内Na+增多，进而经过Na+-Ca2+互换使细胞内游离Ca2+增多----心肌收缩力增强

Na+-K+-ATP酶构造模式图哇巴因对心肌的作用2．负性频率作用（negativechronotropicaction）

继发于心搏出量的增长，反射性兴奋迷走神经；增长心肌对迷走神经的敏感性，见于心率加快的病人。体现为P-P间期延长，舒张期延长，耗氧量降低。

3．对传导组织和心肌电生理特征的影响

直接对心肌细胞的作用

间接兴奋迷走神经作用

随剂量高下、心肌组织不同等而有差别.

（二）对神经和内分泌系统的作用治疗量强心苷可增强迷走神经活性，降低交感神经活性。中毒剂量的强心苷则加强交感神经的作用，引起迅速型心律失常。兴奋延髓极后区催吐化学感受区—恶心、呕吐。克制CHF患者过分激活的RAAS。

（三）利尿作用

1、心功能改善，肾血流量和肾小球滤过率增长；2、直接克制肾小管Na+-K+-ATP酶，降低肾小管对Na+重吸收。（四）对血管的作用◆强心苷直接受缩血管，升高外周阻力，这种影响见于正常人。◆CHF患者因为交感神经功能降低而抵消了直接受缩血管的效应，体现为血管阻力下降，组织供血增长，血压变化不大。

（五）对心电图的影响治疗量强心甙最早引起T波变化，其幅度减小，波形压低甚至倒置，S-T段降低呈鱼钩状，随即还见P-R间期延长，反应房室传导减慢，Q-T间期缩短，反应浦肯野纤维和心室肌ERP和APD缩短。P-P间期延长则是窦性频率减慢的反应。【药代动力学】

吸收

分布生物转化

排泄多种强心苷从胃肠道吸收的程度有明显的差别。毒毛花苷K由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差别大。有肝肠循环存在。强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。在心、肝、肾及骨骼肌中分布较多。此药易经过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性，肝功能障碍者可使洋地黄毒苷的血药浓度升高。肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、保泰松等可因增进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢至少。洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少。地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌，约60%～90%以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。【临床应用】1.治疗慢性心功能不全强心苷对多种原因所致的心功能不全有一定的治疗作用，但是疗效可因不同情况而有差别。2.治疗某些心律失常心房纤颤(克制房室结的传导）心房扑动(克制房室结的传导）阵发性室上性心动过速（增强迷走）已少用室性心律失常不宜用强心苷【不良反应及其防治】强心苷的安全范围小；个体差别大;诸多原因诱发中毒(低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺血、缺氧等）。1.毒性反应胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹泻中枢神经系统反应眩晕、头痛、失眠、疲惫，视觉障碍。心脏反应-----最严重的毒性反应迅速型心律失常缓慢型心律失常：房室传导阻滞、窦性心动过缓2.强心苷中毒的预防影响心肌对强心苷敏感性的原因病理状态离子的影响:低血钾；高血钙；低血镁；血液的PH值年龄的影响-----药物的排泄合并用药的影响---排钾利尿药警惕中毒先兆有条件要监测血药浓度禁忌症：房室传导阻滞、室性心律失常、病窦综合征、梗阻性心肌病、主动脉瘤、严重的CHF3.强心苷中毒的治疗缓慢型心律失常：可用M受体阻断药阿托品治疗。迅速型心律失常：氯化钾：K+与强心苷竞争Na+/K+ATP酶。是治疗迅速性心律失常的有效药物。苯妥英钠：使强心苷与Na+/K+ATP酶复合物解离别，亦降低浦氏纤维的自律性，对强心苷引起的频发的室性早搏、室性心动过速有明显的疗效。利多卡因：可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。抗体【给药措施】强心甙的老式使用方法分为两步，既先获足够效应而后维持之。用药先给全效量即“洋地黄化”，而后逐日予以维持量。全效量可口服地高辛首次0.5mg,4小时后再给0.5mg，对危急病例可在5分钟内缓慢静脉注射地高辛1.0mg。维持量应每日补充体内消除量，地高辛每日消除体内储存量35%，约为0.125～0.5mg.现知逐日给恒定剂量的药物，经4～5个t1/2后就能在血中达成稳态浓度。据此，对病情不急的CHF患者，现多采用地高辛（t1/2为36小时）逐日予以0.25～0.375mg,经6～7天就能达成稳定的有效浓度，从而取得稳定疗效。这种给药法可明显降低中毒发生率。二非苷类正性肌力药1、儿茶酚胺类：多巴胺、多巴酚丁胺、异布帕明多巴酚丁胺（Dobutamine)兴奋b1和b2受体心肌收缩力增长，心输出量增长略降低外周阻力可与其他扩血管药物如ACEI等合用2，磷酸二酯酶克制剂氨力农(amrinone,inamrinone)和米力农(milrinone)选择性PDEⅢ克制剂ACPDEATP----------cAMP---------AMP心肌收缩,血管扩张◆克制心肌细胞磷酸二酯酶，提升细胞内cAMP含量，发挥正性肌力作用◆扩张外周血管,降低系统和肺血管阻力,降低左、右心室充盈压◆心输出量增长

2，磷酸二酯酶克制剂静脉给药治疗严重的心力衰竭米力农比氨力农作用强10倍米力农可作为严重急性心衰的首选正性肌力药第二节

肾素-血管紧张素-醛固酮系统克制药血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素IIAT1受体AT2受体血管收缩交感神经兴奋细胞生长、增殖血管再生醛固酮缓激肽失活肽缓激肽受体ACEKininaseII)ACEIAT1受体拮抗药血管紧张素Ⅰ转化酶克制药（ACEI）及血管紧张素II受体拮抗药作用原理NO，前列环素肾素一、血管紧张素Ⅰ转化酶克制剂属于本类药物有卡托普利(catopril)、依那普利(enalapril)、西拉普利(c如zapril)、贝那普利(benazapril)、培哚普利(perindopril)、雷米普利(ramipril)及福辛普利(fosinopril)◆1.降低外周血管阻力，降低心脏后负荷降低AngⅡ的形成，降低缓激肽的降解，◆2.降低醛固酮生成◆3.克制心肌及血管重构◆4.对血流动力学的影响◆5.降低交感神经活性【治疗CHF的作用机制】◆1.降低外周血管阻力，降低心脏后负荷降低AngⅡ的形成-----收缩血管作用减弱；降低缓激肽的降解-----扩血管作用增强—降低后负荷NO和PGI2◆2.降低醛固酮生成减轻水钠潴留-----降低前负荷◆3.克制心肌及血管重构心肌细胞增生，胶原含量增长，心肌间质纤维化◆4.对血流动力学的影响血管阻力---心输出量，左室充盈压，左室舒张末压---室壁张力—舒张功能肾血管阻力---肾血流◆5.降低交感神经活性AT1受体（交感神经突出前膜）---NA释放AT1受体（中枢）---中枢交感冲动下调的b受体，Gs蛋白，AC---儿茶酚胺含量---副交感张力【ACEI的应用】治疗CHF的一线药，可用于多种类型的心衰能消除或缓解CHF症状，提升运动耐量和生活质量，预防和逆转心肌肥厚降，降低死亡率低剂量开始，以防低血压发生心衰伴肾血流量降低时，ACEI可影响肾功能，因为其选择性的扩张出球小动脉二、AngII受体(ATl)拮抗药目前有氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)等沙坦类药物。对ACE及非ACE途径—AngII不克制激肽酶二、AngII受体(ATl)拮抗药抗心衰：与ACEI相同，但不易引起咳嗽，血管神经性水肿，可作为ACEI的替代品。三、抗醛固酮药螺内酯对CHF的影响◆CHF时浓度增高20倍◆保钠排钾，钠水潴留；◆心脏、血管组织重构◆阻止心肌摄取NE，诱发冠脉痉挛及心律失常◆降低CHF的发病率和病死率第三节利尿药[药理作用及临床应用]

能促Na、水排泄，降低体液量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引起的肺水肿和外周水肿。对轻度CHF单独应用利尿药效果良好，合用于水肿或有明显充血和瘀血者。对中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用.预防低血钾。对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜静脉注射大剂量呋塞米，CHF伴腹水者，常与ACEI及地高辛合用。大剂量利尿药可加重CHF。第三节利尿药[对CHF的不利影响]

大剂量利尿药---循环血量降低---降低心排血量反射兴奋交感神经---降低肾血流---加重CHF引起电解质紊乱---心律失常第四节b受体阻断药

美托洛尔(metoprolol)卡维地洛(carvedilol)比索洛尔(bisoprolol)第四节b受体阻断药

[治疗CHF的作用机制]1.拮抗交感活性慢性CHF时，交感神经代偿地活增高、RAAS被激活.交感神经张力长久增高可产生有害的影响，可造成心肌细胞内Ca2+超负荷和儿茶酚胺的增长；可使冠脉血流降低和心肌耗氧量增长；可