药品生产数据可靠性管理

药物生产数据可靠性管理22

主要内容数据可靠性的定义数据可靠性提出的背景数据可靠性的范围数据可靠性的危害数据可靠性的法规要求数据可靠性常见缺陷数据可靠性检验措施33数据可靠性的定义数据可靠性是指贯穿整个数据生命周期的数据采集是完整的、一致的和精确的程度。所搜集的数据应该是可归属的，清楚的，同步统计的，原始的或真实副本，而且精确的。保障数据可靠性需要合适的质量和风险管理系统，涉及遵守合理的科学原则和良好文件规范。

44数据可靠性的定义55数据可靠性提出的背景国际形势的需要注册核查凸显数据不可靠药害事件频发的首因药物安全监管的有力抓手6数据可靠性的危害在产品生命周期的不同阶段，会带来不同形式的风险；数据可靠性问题出现的越早，危害越大。产生数据可靠性问题的原因不同，也会带来不同程度的风险。7数据可靠性的危害数据造假骗取产品上市

•

临床数据造假•

药学资料造假8数据可靠性的危害生产环节修改数据直接影响产品的质量

•

不合格数据篡改为合格•

选择性使用数据•

凭空编造数据案例：欣弗事件（克林霉素磷酸酯注射液）9数据可靠性的危害对产品质量带来潜在隐患

•计算机系统权限设臵•审计追踪功能•补签统计10数据可靠性的危害质量风险

•在生产和质控过程中，将不合格的数据篡改为合格，隐瞒不合格的数据选择合格的数据报告，或者凭空编造数据，这些直接反应产品属性(或产品质量)的数据一旦有问题，将直接影响产品的质量。11数据可靠性的危害合规风险

•有关程序设臵不当，做法的合规性不够，不足以确保其数据的可靠性，为产品质量带来潜在隐患。12数据可靠性的危害决策风险

•监管者对企业和产品的科学判断，是建立在企业诚信基础上的。•监管者看到的绝大多数材料都是企业提供的，假如这部分材料的数据存在完整性问题，那么对于产品有效性、安全性、质量稳定性等全部的评估都是毫无意义的，甚至是错误的。13

13数据可靠性范围（一）注册环节最初的工艺设计、质量原则起草、生物等效性试验等的数据。14

14数据可靠性范围（一）注册环节1、处方探索统计：涉及处方筛选过程和筛选过程所做的检测及图谱等。2.质量研究统计：涉及质量原则的建立和验证，以及稳定性试验统计等。3、仪器设备使用统计：液相、气相、天平、紫外等仪器的使用统计，设备使用统计等。15

15数据可靠性范围（一）注册环节4、工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场合、设备和仪器。5、样品批量生产过程中是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产统计的内容是否一致。16

16数据可靠性范围（二）物料环节物料是药物生产的第一步，是源头，从物料供给商审计到物料的购进、验收、入库、领用等环节，都会产生大量的数据，这些数据的可靠性对药物的生产有着较大的影响。17

17数据可靠性范围（二）物料环节1、物料的购入票据、随货同行（清单）所载的数量、批号、购入时间与入库账目的一致性；2、取样统计所载信息的一致性；3、货位卡显示信息与检验、生产等环节显示信息的一致性；4、计算系统的管理，权限的设置等。（手工账目与电子数据的符合性）18

18数据可靠性范围（三）生产环节生产过程中的数据也是追溯药物质量的关键，从生产指令到物料的领取、投料、物料平衡、成品入库、洁净度监测、工艺验证、设备验证、清洁验证等产生的一系列数据是否真实，一样是数据可靠性的关注点。19

19数据可靠性范围（三）生产环节关注点：1、药物生产处方及处方量是否与工艺规程一致，是否添加了处方之外的物料；2、灭菌条件及过程的一致性；3、批生产统计和批包装统计中原料、关键辅料、直接接触药物的包装材料、标签等实际用量或实际产量的数据起源，损耗的起源；20

20数据可靠性范围（三）生产环节关注点：4、无菌药物药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔，非无菌液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程在要求时间完毕；5、中药提取的条件；6、物料流转台帐是否齐全并可追溯；7、生产设备是否在生产工艺要求的参数范围内运营；8、计算机系统的管理设置等。21

21数据可靠性范围（四）检验环节检验环节的数据较多，涉及到原辅料、药包材的进厂检验，水系统、空气净化系统的验证与日常监测，成品的检验，稳定性考察等方面，在数据可靠性方面关注的更多。22

22数据可靠性范围（四）检验环节关注点：1、计算机系统的管理权限，方式措施等；2、原则品对照品购进、储存、使用等发票\数量\批号等信息的一致性；3、多种检验仪器的图谱、使用统计、台账等有关信息的一致性；4、检验人员的技术水平及检验措施掌握的熟练程度等。23

23数据可靠性范围（五）职能科室在药物生产质量管理中，生产、质量、工程、人事、办公室、财务等部门只要与药物生产的某个环节有关联，会产生对药物生产质量管理有联络的数据，也是数据可靠性要求的范围。尤其是使用计算化管理的科室。对于不规范的企业，生产、质量、工程、人事、办公室等部门责任人的材料及计算机更轻易发觉问题。

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24数据可靠性范围（六）其他

如锅炉房、门卫室等。（飞行检验一定要看）25

25数据可靠性的法规要求一、国际：1、21CFRpart11：（美国联邦法规（CFR），第21篇“食品与药物”的第11部分）电子统计及电子署名。A、数据管理（1）确保产生人们易读的和适合FDA检验、回忆、和拷贝的电子形式的精确的、完整的统计的副本。（2）统计的保护以使统计能够在整个的保存期内是精确的和易于检索的。26

26数据可靠性的法规要求1、21CFRpart11：B、审计跟踪（1）使用安全的、计算机产生的、时间印记的审核跟踪以便独立地统计操作者登录和建立、修改、或删除电子统计的行为的日期和时间。统计的变化不能使先前的统计信息被覆盖。（2）必要时，使用操作系统检验以加强进程和事件排序。27

27数据可靠性的法规要求1、21CFRpart11：C、禁止非法输入和数据篡改（权限分级）（1）经过授权个人顾客以限制系统的登录。（2）登录权限由专人管理。（3）操作人员根据作业内容划分等级。28

28数据可靠性的法规要求1、21CFRpart11：D、在系统文件方面利用合适的控制涉及：（1）系统运转和维护方面使用的文件有足够的控制。（2）修订和变化控制程序以保持一种以时间顺序产生和修改的系统文件的审核跟踪。29

29数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：“数据可靠性工业指南”（2023.1公布）(1)基本要求数据必须符合ALCOA原则：A--可追踪至产生数据的人L--清楚、在数据的整个生命周期内均能够取得，必要时能永久保存(如长达30年）C--同步O--原始（或真实复制）:可根据原始数据对数据生产的整个活动进行重现A--精确性30

30数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(2)计算机系统顾客权限管理a、应全方面使用进入权限控制的功能，并确保人员只具有与完毕其工作职能相当的操作权限。b、有不同的个人权限登录层级，并确保取得有关顾客进入级别的历史信息。c、不能接受采用相同登录名和密码。d、系统管理员权限应根据组织机构的规模和属性而限于至少人数。31

31数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(3)审计追踪a、计算机系统用于捕获、处理、报告或存储原始数据，系统设计应能保持提供全方面审计追踪功能，能显示保存之前的原始数据与对数据进行的全部更改，能显示做这些更改的人、时间和理由等统计。b、顾客不应具有修订或关闭审计追踪的能力。32

32数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(3)审计追踪c、审计追踪审核应是日常数据审核/同意过程的一部分，一般由生产数据的操作区域（如试验室）来实施，企业需要相应的管理制度要求，审核要点为GMP有关性如有关数据创建、处理、修正和删除等。33

33数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(3)审计追踪d、QA应抽查审核有关审计追踪、原始数据和元数据，作为自检的一部分，来确保与数据管理方针/程序的现行符合性。e、对于没有审计追踪系统软件，只要能达成EUGMP指南附录11要求，能够用纸质追踪统计来证明到达一样目的，不然在2023年底前要升级软件系统达成要求要求。34

34数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(4)数据审核需要一种描述对数据，涉及原始数据的审核和同意的程序，并有要求：a、数据审核必须涉及对有关元数据的审核，涉及审计追踪。b、审计追踪审核应是日常数据审核/同意过程的一部分。c、QA也应抽查审核有关审计追踪、原始数据和元数据，作为自检的一部分35

35数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(4)数据审核d、审核必须进行书面统计。e、假如数据审核发觉错误或漏掉时应采用的措施，对数据的修正或澄清应符合GMP方式进行，使用ALCOA原则，提供修正所涉及的原始统计的可见性和审计追踪的追溯性。36

36数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(5)数据管理要求a、数据必须重建程序应考虑数据关键性和法规要求。关键数据如上市许可申报数据、稳定性等要长久保存；另至少有2-3年数据必须能够及时恢复用于趋势分析或现场检验。37

37数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(5)数据管理要求b、对电子方式产生的原始数据能够进行纸质或PDF格式保存，但必须显示数据的留存过程，以涉及全部原始数据、源数据、有关审计追踪和成果文件。经过软件/系统运营的设置标精确认，如LC分析措施、积分参数等。38

38数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(6)数据保存a、由纸质形式生产的原始数据(或真实复制本）能够采用如扫描方式保存，但需确保该复制的完整性并经过确认。B、数据和统计保存应确保能保护统计被蓄意或无意篡改或丢失。39

39数据可靠性的法规要求2、MHRA（英国药监机构）：(6)数据保存c、必须有安全控制来确保统计在整个保存期间的数据完整性，并在合适时进行验证。d、数据/统计存档应严格控制（落锁），确保其不能在未被觉察和审计跟踪的情况下被篡改或删除。统计在整个保存期间内能够被恢复和读取。40数据可靠性的法规要求3、WHO：2023年9月公布“WHO数据与统计质量管理规范指南（草案）”数据完整性指南：良好的数据和统计规范41

41数据可靠性的法规要求4、FDA2023年4月14日美国FDA公布《数据可靠性和CGMP合规行业指南》（草案），帮助制药企业确保数据完全、一致和精确。指南草案涉及有关数据完整性的18个问答，以及涉及药物生产质量管理规范（CGMP）有关数据的术语定义。FDA觉得数据完整性问题是21CFR211要求的基本GMP问题，而不是新问题。ALCOA原则全部主要元素都在21CFR211中有其监管根据。在指南中FDA对于每一条问答中的详细要求都给出了CGMP条款参照。42

42数据可靠性的法规要求二、国内：（一）《药物管理法》第十条：除中药饮片的炮制外，药物必须按照国家药物原则和国务院药物监督管理部门同意的生产工艺进行生产，生产统计必须完整精确。药物生产企业变化影响药物质量的生产工艺的，必须报原同意部门审核同意。43

43数据可靠性的法规要求（一）《药物管理法》第十一条生产药物所需的原料、辅料，必须符合药用要求。第十二条药物生产企业必须对其生产的药物进行质量检验;不符合国家药物原则或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药物监督管理部门制定的中药饮片炮制规范炮制的，不得出厂。……44

44数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）1、质量体系第八条：质量确保是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量确保系统，同步建立完整的文件体系，以确保系统有效运营。第十条药物生产质量管理的基本要求：(六)生产全过程应该有统计，偏差均经过调查并统计(七)批统计和发运统计应该能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅。45

45数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）2、文件复制第一百五十七条原版文件复制时，不得产生任何差错;复制的文件应该清楚可辨。46

46数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）3、数据采集第一百六十条应该尽量采用生产和检验设备自动打印的统计、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和统计设备的信息，操作人应该签注姓名和日期。47

47数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）4、数据保存第一百六十二条每批药物应该有批统计，涉及批生产统计、批包装统计、批检验统计和药物放行审核统计等与本批产品有关的统计。批统计应该由质量管理部门负责管理，至少保存至药物使用期后一年。质量原则、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他主要文件应该长久保存。48

48数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）4、数据保存批统计应该由质量管理部门负责管理，至少保存至药物使用期后一年。质量原则、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他主要文件应该长久保存。49

49数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）4、数据保存第一百六十三条用电子措施保存的批统计，应该采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他措施进行备份，以确保统计的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。50

50数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）5、数据处理系统第一百六十三条如使用电子数据处理系统、摄影技术或其他可靠方式统计数据资料，应该有所用系统的操作规程;统计的精确性应该经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应该有统计;应该使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后，应该由别人独立进行复核。5151数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）5、数据处理系统附录11第十四条只有经许可的人员才干进入和使用系统。企业应该采用合适的方式杜绝未经许可的人员进入和使用系统。应该就进入和使用系统制定授权、取消以及授权变更的操作规程。必要时，应该考虑系统能统计未经许可的人员试图访问系统的行为。对于系统本身缺陷，无法实现人员控制的，必须具有书面程序、有关统计本及有关物理隔离手段，确保只有经许可的人员方能进行操作。5252数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）5、数据处理系统第十六条计算机化系统应该统计输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员，方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应该经过同意，并应该统计更改数据的理由。应该根据风险评估的成果，考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统，用于统计数据的输入和修改以及系统的使用和变更。5353数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）6、空白统计管理第一百七十三条原版空白的批生产统计应该经生产管理责任人和质量管理责任人审核和同意。批生产统计的复制和发放均应该按照操作规程进行控制并有统计，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产统计的复制件。5454数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）6、空白统计管理第一百七十八条批包装统计应该有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装统计的审核、同意、复制和发放的要求与原版空白的批生产统计相同5555数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）7、主数据/基准数据附录11计算机化系统第十八条对于电子数据和纸质打印文稿同步存在的情况，应该有文件明确要求以电子数据为主数据还是以纸质打印文稿为主数据。5656数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）8、统计誊写第一百六十一条统计应该保持清洁，不得撕毁和任意涂改。统计填写的任何更改都应该签注姓名和日期，并使原有信息仍清楚可辨，必要时，应该阐明更改的理由。统计如需重新誊写，则原有统计不得销毁，应该作为重新誊写统计的附件保存。5757数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）另外：第四条企业应该严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。58

58（二）GMP（2023年版）第一百六十五条统计应留有数据填写的足够空格。统计应及时填写，内容真实，笔迹清楚、易读，不易擦掉。第一百六十六条应尽量采用生产和检验设备自动打印的统计、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和统计设备的信息，操作人应签注姓名和日期。数据可靠性的法规要求59

59（二）GMP（2023年版）第一百六十七条统计应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。统计填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清楚可辨，必要时，应阐明更改的理由。统计如需重新誊写，则原有统计不得销毁，而应作为重新誊写统计的附件保存。数据可靠性的法规要求60

60（二）GMP（2023年版）第一百六十八条与本规范有关的每项活动均应有统计，全部统计至少应保存至药物使用期后一年，确认和验证、稳定性考察的统计和报告等主要文件应长久保存，以确保产品生产、质量控制和质量确保等活动能够追溯。每批药物应有批统计，涉及批生产统计、批包装统计、批检验统计和药物放行审核统计等与本批产品有关的统计和文件。批统计应由质量管理部门负责管理。数据可靠性的法规要求61

61（二）GMP（2023年版）第一百六十九条如使用电子数据处理系统、摄影技术或其他可靠方式统计数据资料，应有所用系统的详细规程；统计的精确性应经过核对。假如使用电子数据处理系统，只有受权人员方可经过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有统计；应使用密码或其他方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由别人独立进行复核。数据可靠性的法规要求62数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）

用电子措施保存的批统计，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他措施进行备份，以确保统计的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。63

63（二）GMP（2023年版）第二百二十一条质量控制试验室的文件应该符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制试验室应该至少有下列详细文件：1.质量原则；2.取样操作规程和统计；3.检验操作规程和统计（涉及检验统计或试验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；

数据可靠性的法规要求64数据可靠性的法规要求（二）GMP（2023年版）5.必要的环境监测操作规程、统计和报告；6.必要的检验措施验证报告和统计；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及统计。65

65（二）GMP（2023年版）（二）每批药物的检验统计应该涉及中间产品、待包装产品和成品的质量检验统计，可追溯该批药物全部有关的质量检验情况。（三）宜采用便于趋势分析的措施保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。（四）除与批统计有关的资料信息外，还应保存其他原始资料或统计，以以便查阅。数据可靠性的法规要求66

66可归纳为2个方面：数据可靠性的法规要求管理要求技术要求67

671、管理要求（1）文件 制定针对数据可靠性管理的方针、政策和要求； 制定相应人员有效培训计划及培训要求。要从组织程序和技术控制（如计算机系统进入权限管理、数据审核、数据保存等）建立数据完整性管理程序及制度。数据可靠性的法规要求68

681、管理要求（2）数据审核完善数据审核有关要求：必须涉及对有关元数据的审核，涉及审计追踪。审计追踪审核应是日常数据审核/同意过程的一部分。QA也应抽查审核有关审计追踪、原始数据和元数据，作为自检的一部分数据审核必须进行书面统计。

数据可靠性的法规要求69

691、管理要求（2）数据审核制定假如数据审核发觉错误或漏掉时应采用的措施，并提供修正所涉及的原始统计的可见性和审计追踪的追溯性。（3）数据起源 完善OOS调查流程。数据可靠性的法规要求70

702、技术要求（1）审计追踪计算机系统能保持提供全方面审计追踪功能，能显示保存之前的原始数据与对数据进行的全部更改，能显示做这些更改的人、时间和理由等统计。顾客不具有修订或关闭审计追踪的能力。在系统文件方面利用合适的控制涉及:修订和变化控制程序以保持一种以时间顺序产生和修改的系统文件的审核跟踪。数据可靠性的法规要求71

712、技术要求（2）顾客权限有不同的个人权限登录层级，并确保取得有关顾客进入级别的历史信息。确保每个分析员独立的顾客和密码。确保试验室分析员/管理人员无法删除、覆盖、复制、变化、注释或其他数据操作（除非允许被审计功能跟踪的措施修改。）数据可靠性的法规要求72

722、技术要求（3）数据保存数据和统计保存应确保能保护统计被蓄意或无意篡改或丢失。（数据加密）必须有安全控制来确保统计在整个保存期间能够被恢复和读取，及确保数据完整性，并在合适时进行验证。（数据防损坏）数据可靠性的法规要求73

73（三）“药物数据管理规范（征求意见稿）”药物数据管理规范（征求意见稿）.doc（四）地措施规的出台据统计，目前广州、安徽、福建等省局分别出台了有关的规章，分别就加强药物生产数据可靠性管理，规范企业生产检验行为提出了要求。其他省市也在主动准备。部分省市局加强药物生产数据可靠性管理告知.doc数据可靠性的法规要求74

74数据可靠性常见问题75

75数据可靠性常见问题（一）常见缺陷1、使用的软件缺乏数据审计追踪功能;2、使用计算机软件处理数据的系统，缺乏密码或其他方式控制系统登录，数据更改和删除没有统计;3、共用管理员账号登录系统;4、更改计算机系统时间：审计跟踪显示，计算机系统时间更改正。现场检验时，部分仪器的系统时间不是目前时间;76

76数据可靠性常见问题（一）常见缺陷5、.org文件与.dat文件不是一一相应;6、在计算机操作系统(如windows)下，保存在硬盘中的图谱文件的删除、复制、剪切等不受控;7、电子数据缺乏定时备份;8、含量测定项目进针针数不足，缺乏平行样;9、环境监测数据，存在“完美”的微生物监测和粒子数监测;77

77数据可靠性常见问题（一）常见缺陷10、“完美”的培养基模拟分装试验成果(同步观察);11、偏差极少或几乎没有偏差;12、几乎看不到OOS;13、几乎看不到返工、重新加工和回收之类的统计，无尾料；14、文档储存场地缺乏相应的安全措施;

78

78数据可靠性常见问题（一）常见缺陷15、系统性编造统计，按照生产工艺和质量原则，编造原辅料购入、原辅料检验、批生产统计、批检验统计、日常环境统计等，隐瞒实际生产数量，逃避监管;16、数据编造，有意or无意但是存在可能;17、生产/检验统计反应不出实际操作过程，例如统计反应三小时，无起止时间;18、称量过程：实际反复屡次称量，仅统计成果;79

79数据可靠性常见问题（一）常见缺陷19