白血病的治疗课件

白血病的治疗病因病毒原因：成人Ｔ细胞白血病和淋巴瘤患者分离出病毒（ＨＴＬＶ）,小儿白血病不明确..化学原因：苯及其衍生物,亚硝胺类物质，保泰松、氯霉素.细胞毒药物如氮芥、CTX、ＶP16、ＶＭ26等。放射原因：取决于剂量（中、大剂量），小剂量不拟定。放射工作者、接受放射线诊疗和治疗发病率高.遗传原因：21-三体综合征(1/74)，Fanconi综合征(1/12)，家庭组员白血病时，高4倍。单卵双生，另一种为20-25%.染色体数量的异常，以及易位、倒置、缺失等构造异常，使基因的构造、体现异常。基因表达和或基因的失活是细胞恶变的基础之一.诊断骨髓和外周血中具有某些分化有关抗原的淋巴细胞超出30%，髓系细胞超出20%，即可考虑为白血病细胞。（形态学为主，免疫学、分子生物学为辅）分类骨髓形态学(MorphologyM)细胞免疫学(ImmunologyI)细胞遗传学(CytogeneticsC)分子遗传学(moleculargenetics,M)形态学一、急性：

1.ALL：L1、L2、L3

2AML：

M1：急性粒细胞白血病，未分化型。

M2：急性粒细胞白血病，部分分化型。

M3：急性早幼粒细胞白血病。

M4：急性粒一单核细胞白血病。

M5：急性单核细胞白血病。M6：急性红白血病。

M7：急性巨核细胞白血病。

二、慢性：

(1)慢性淋巴细胞性白血病CLL

(2)慢性粒细胞白血病CML

(3)慢性粒单细胞白血病CMML三、特殊类型：

慢粒急变，低增生型急性白血病、淋巴肉瘤型白血病、组织细胞肉瘤白血病、浆细胞白血病、毛细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、难分型的急性白血病等。小儿ALL为主，约占小儿白血病的75％以上；AML约占20-25%；慢性只占3-5％左右。骨髓形态学(MorphologyM)细胞学特征第一型（Ｌ1）第二型（Ｌ2）第三型（Ｌ3）细胞大小小细胞为主，可大至小淋巴细胞１倍大细胞为主，有时大小不齐，大多大于小淋巴细胞两倍大细胞为主，大小一致核染质较粗，每例结构较一致较疏松，每例结构较不一致呈均匀细点状核形规则，偶有凹陷或折叠不规则，凹陷和折叠常见规则，卵圆到圆形核仁不见，或小而不清楚有一个或多个，清楚明显，一个或多个，小泡状胞质量少不定，常较多较多胞质嗜碱性胞质嗜碱性不定，有些细胞深染深染胞质空泡不定不定常明显，呈蜂窝状三种急性白血病的常用细胞化学染色细胞化学染色急淋急粒急单过氧化物酶（ＰＯＸ）（-）

阳性细胞＜３％（+）～（■）

阳性粗颗粒

分布局部或全细胞

（-）～（±）

阳性细颗粒散在糖原（ＰＡS）（■）

粗颗粒或块状

（-）～（±）

阴性～胞质弥漫染色（-）～（±）

阴性～胞质弥漫染色中性粒细胞碱性磷酸酶（ＮＡＰ）正常或增高明显降低不定α萘酚醋酸酯酶（-）～（+）局限性（-）～（+）ＮaＦ抑制不敏感（+）～（■）ＮaＦ抑制很敏感非特异性酯酶（士）（+）ＮａＦ抑制不敏感（■）～（■）ＮａF抑制很敏感

特异性酯酶

（-）（+）～（■）（±）血清（尿）溶菌酶正常低值或降低常增高，或正常，或降低明显增高

过氧化物酶：过氧化物酶主要存在于中性粒细胞的颗粒、嗜酸粒细胞及单核细胞中，假如能证明白血病细胞浆中存在此种酶就可觉得属于急性髓系细胞白血病，尤其用于M1及L2的鉴别。

特异性酯酶：此酶为粒细胞特有，又称粒细胞酯酶，主要用于区别单核细胞及粒细胞系。全部血细胞中除粒细胞及组织嗜碱细胞阳性外余皆为阴性，但是苏丹黑及过氧化物酶对粒细胞系更敏感更为可靠。

非特异性酯酶：此酶在单核细胞、巨噬细胞、巨核细胞和血小板呈阳性，其中单核细胞和巨噬细胞反应较强，此活性能被氟化钠克制，但淋巴细胞和粒细胞不能被氟化钠克制。细胞免疫学(ImmunologyI)1975年KohlerandMilstein发明了杂交瘤单可隆抗体.免疫分型主要用于补充形态学分型的不足,也是诊疗双表白血病型如髓系标志阳性的ALL或淋巴系标志阳性的AML的唯一措施。“分化群”（ClustersofDifferentiation）TCD2CD3CD4CD5CD7CD8BCD10CD19CD20CD22AMLCD33CD13CD14CD15CD11RBCCD71PLTCD41CD42背景CD34干/祖细胞（+）成熟细胞（-）CD3CD20CD41成熟T、B、髓、红、巨核（+）

幼稚HSC（-）CD45白细胞（+）HLA-DR早期髓系、单核系，B细胞系

（+）

白血病1.血细胞分化过程正常体现的抗原缺失/过分B-ALLCD45（-），T-ALLCD34（+++）。2.淋、髓系有关抗原共同体现CD22CD33。3.不成熟和成熟抗原共同体现CD34CD564.细胞表面和细胞浆抗原共同体现细胞膜（M）CD7/细胞浆（C）CD3MCD19/CCD22细胞免疫学(ImmunologyI)标记称名正常细胞的分布白血病细胞的分布HLA-DR早期髓系、单核系，B细胞系ALL,AML,CLL,HCL(APL阴性）CD34干细胞ALL,AML（早期阶段的亚型)CD19Ｂ细胞系ALL(Ｂ细胞),CLL,HCLCD20Ｂ细胞系ALL(Ｂ细胞),CLL,HCLCD13髓系和单核系AML（所有亚型）CD33早期髓系，单核系AML（所有亚型）CD2Ｔ细胞系T-ALLCD5Ｔ细胞系T-ALL,B-CLL，CD7Ｔ细胞系T-ALL,20﹪AML

T-ALL免疫分型型别HLA-DRCD7CD5CD2CD3CD4CD8CD1CyCD3Ｉ幼稚胸腺细胞型-+++----+Ⅱ普通胸腺细胞型-+++-++++Ⅲ成熟胸腺细胞型-+++++/-+/--+B-ALL免疫分型型别HLA-DRCD19CD10CyμSmIgＩ早前Ｂ型++---Ⅱ普通型+++--Ⅲ前Ｂ型++++-ⅣB细胞型+++-+

细胞免疫学

AMLCD13CD33MPOT-ALLCD3CD5CD7B-ALLCD10CD19CD22其他混合性白血病（MixedLineageLeukemia，MAL）或杂合性白血病（HybridleukemiaHAL）。能够同步或先后体现两种或两种以上系列的特征，起源于多能干细胞。①双表型：同一种白血病细胞同步体现淋系和髓系特征；②双系型（双克隆型）：同步存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群；③转换型：白血病细胞由一种系列向另一种系列转化（<6M）。极低分化的AML（M0）AML的更早形式，无经典的形态和组化特征，淋巴抗原（-），髓系抗原（+）急性未分化型白血病（AUL）细胞起源更早，分化程度极差或未分化且无任何系列标志（细胞学，免疫学，基因学）

但凡在出生后至第四面内诊疗的白血病称为先天性白血病

细胞遗传学(CytogeneticsC)1960年NowellPh﹢t(9:22)(q34:q11)染色体数目异常（ALL）分为五型:(1)超二倍体Ⅰ组：指染色体数>50条,占ALL的25%～30%,以4、6、10、14、17、18、20、21及Ｘ染色体最常见，多为前B细胞型,对治疗反应佳,预后好。(2)超二倍体Ⅱ组：染色体数为47～50条,占10%～15%,预后中档。(3)假二倍体：染色体数目正常,但有构造重排，占4%,常体现为染色体易位，以L2型多见，预后差，(4)低二倍体：染色体数<46条,占7%～8%,以45条者居多，一般为20号染色体缺失，预后最差。(5)正常二倍体：染色体数正常,占10%,T细胞型多见,预后中档。

染色体构造异常：染色体构造异常主要指染色体的移位，缺失，插入,约50%为易位。大部分白血病病例可发觉有染色体异常存在。移位造成特定基因的体现异常或产生新的融合基因是白血病发生的分子基础,也决定了白血病细胞的生物学特征及治疗反应,在此基础上的白血病分型最能精确反应疾病本质,是将来的发展方向。细胞遗传学AMLCMLt(9:22)(q34:q11)APLt(15:17)(q22:q12)M2t(8:21)(q22:q22)ALL:ｔ（4:11）（q21:q23）ｔ（1:19）（q23:q13）ｔ（8:14）（q24:q32）分子遗传学(MoleculargeneticsM)

分子生物学(MolecularBiologyM)

CML(ph﹢)t(9:22)(q34:q11)BCR/ABLAPLt(15:17)(q22:q12)RAR-α/PMLAML-M2

t(8:21)(q22:q22)AML-1/ETOMICM

CellularandmoleculargeneticabnormalitiesofchildhoodALSubtypeofChromosomalleukemiaabnormalitiesFusiongenesAML/M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETO(MTG8)AML/M2(M4)t(6;9)(p23;q34)DEN/CANAML/M3t(15;17)(q22;q11-22)PML/RARαAML/M4t(11;19)(q23;p13)HRX(MLL)/ENLAML/M4Eoinv(16)(p13q22)CBFβ/SMMHCAML/M7t(3;3)(q21;q26)ENI-1/?CMLt(9;22)(q34;q11)BCR/ABL(b3a2orb2a2)CMMLt(5;12)(q33;p13)CBFβ/TEL

Pre-B/earlypre-B-ALLt(12;21)(p13;q22)TEL/AML1(ETV6/CBFα2)t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL(e1a2)t(1;19)(q32;p13)E2A/PBX1t(4;11)(q21;q23)ALL1/AF4t(11;19)(q23;p13)ALL1/AF9t(17;19)(q22;p3)E2A/HLFMature-B-ALLt(8;14)(q24;q32.3)Myc/IgHt(8;22)(q24;q11)Myc/Igλt(2;8)(p11;q24)Myc/IgκT-cellT-ALLt(11;14)(p13;q11)TTG2/TCRαt(1;14)(p33;q11)TAL1(SCL)/TCRαt(10;14)(q24;q11)HOX11/TCRαt(7;9)(q34;q34)TAN1/TCRβ临床分型

ALL分为标危（standardriskSR）和高危（highriskHR）两大类。<12个月。2.CNSL、TL.3.t(4;11),t(9;22).4.<45的低二倍体.5.WBC>50×109/L.6.强的松60mg/m2.d,d8白血病细胞≥1×109/L.7.SR诱导６周没有缓解。具有上述原因之一者为HR,不然为SR.

AML难治性：经典诱导方案两疗程未CRCR1后六个月内复发CR1后六个月后复发，原诱导方案未CR屡次复发复发BM中白血病细胞>20﹪BM中白血病细胞>5﹪但<20﹪，经有效治疗未CR髓外白血病治疗支持治疗免疫治疗化学治疗造血干细胞移植治疗免疫治疗1969年Mathe用BCG、同种异体白血病白细胞治疗ALL1.非特异性自动免疫刺激剂BCG（AMLCR）2.特异性自动免疫刺激剂本身、同种异体白血病原粒细胞（AML）3.IL-2IFN（1975）4.LAK细胞（1982）5.基因免疫治疗化疗原则：按型、联合、足量、间歇、交替、长久80年代后,ALL的DFS>60%其原因为：1。CNSL2。多药联合强烈化疗(大剂量化疗)3。针对危险度选择治疗方案(risk-directedtherapy)BFM86(1986～1990)72±2(6Yr)1996SJCRH(1991～1997)81±8(5Yr)1998上海(1988～1991)81.3±(5Yr)1994北京(1987～1991)74.4±(5)1994温州…背景1865年lissauer：亚砷酸溶液治疗CML第二次世界、1942年耶鲁大学Gilman,Goodman,Lindskog氮芥试用于肿瘤明显缩小。1948年Farber氨基喋呤ALL。1965多种药物轮换治疗。1968联合化疗。1969免疫治疗、BMT。分类烷化剂（DNA构造）CTX抗代谢药（DNA合成）６-MP、MTX核酸的转录（RNA合成）ADR、DNR有丝分裂克制剂（纺锤体）VCR细胞周期特异性药物（CCSA）S/M期周期分期特异性药物（CCPSA）ARA-C、VCR本身限制性药物（SLA）６-MP、MTX细胞周期非特异性药物（CCNSA）CTX、HHARG0期细胞是复发的根源..构成原则构成化疗方案的各药，应是单独使用时有效构成化疗方案的各药，应是不同的作用机制、时相构成化疗方案的各药，应是不同的毒性类型化疗方案已经过严密的临床试验证明其使用价值化疗方案的选择患者明确的诊疗肿瘤的范围患者的情况治疗目的治疗史治疗性质个体化方式（治疗）根治性化疗（CurativeChemotherapy）治愈姑息性化疗(PalliativeChemotherapy)缓解症状研究性化疗(InvestigationalChemotherapy)探索新措施辅助性化疗(AdjuvantChemotherapy)手术、RA后化疗新辅助性化疗(Neo-AdjuvantChemotherapy)手术、RA前化疗方式（应用）1.全身化疗（InductionChemotherapy）取得缓解。2.辅助化疗（AdjuvantChemotherapy）预防复发转移。3.新辅助化疗(Neo-AdjuvantChemotherapy)或起始化疗（PrimaryChemotherapy）A：局部肿瘤缩小B：清除或克制可能存在的微转移灶，改善预后。4.特殊途径化疗涉及胸腔内，心包腔内化疗腰椎穿刺鞘内给约动脉插管化疗将抗癌药物制成脂质体微球(liposome)化疗的当代概念

诱导治疗（remissioninductiontherapy）缓解后治疗(postremissiontherapy)巩固治疗(consolidationtherapy)维持治疗(maintenancetherapy)强化治疗(intensificationtherapy)早期强化治疗(earlytherapy)晚期强化治疗缓解原则（１）完全缓解（completeremissionCR）①临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润体现；②血象血红蛋白＞90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板＞100×109/L；③骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）＜5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。（２）部分缓解(PR)临床、血象及骨髓象３项中有１或２项未达成完全缓解原则，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＜20%。（３）未缓解(NR)临床、血象及骨髓象三项均未达成完全缓解原则，骨髓象中原始细胞加早幼细胞＞20%，其中涉及无效者。ALL的治疗

（１）诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达成ＣＲ，最大程度地杀灭白血病细胞，降低微量残留白血病细胞数量，预防耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP)（２）巩固治疗：经诱导缓解达成CR后，继续治疗２个疗程，(CAT)（３）庇护所预防：约50%的ＡＬＬ患儿在ＣＲ三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的主要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量ＭＴＸ、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响小朋友的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。（４）维持治疗与加强治疗：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(６ＭＰ十ＭＴX）复发的治疗①骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。连续完全缓解（ContinuedCompleteRemissionCCR）３年以上者；尤其停药后复发者预后很好，约80%以上CR2，约40％可长久存活。治疗18个月以内复发，则预后不良。因为对多种药物已经产生耐药（MultipleDrugResistanceMDR），CR2少，既使取得缓解，不久复发。

应用二线化疗药物ＶＭ26与Ara-C，BMT②中枢神经系统复发CNSL诊疗原则①有中枢神经系统症状和体征（尤其是颅内压增高的症状和体征）。②脑脊液的变化：压力增高，＞0.02KPa（200mmＨ2O），或＞60滴／分；白细胞数＞0.01×109/Ｌ；涂片见到白血病细胞；蛋白＞450mg/L，或潘氏试验阳性。③排除其他原因所致中枢神经系统或脑脊液的相同变化CNSL原则为:CSF中白细胞>0.005×109/L,且CSF沉淀标本为原、幼淋巴细胞。CNS1CNS2CNS3TLP+TLP-

CNSL的治疗①联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各１次，今后每q6-8w，直至停止化疗。②放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18-26Ｇｙ，３周内完毕，第４周开始脊髓放疗10-18Ｇｙ。③脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可降低反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。单纯睾丸复发多在缓解２年后来，停药后复发者比较多见。临床多无自觉症状，仅出现硬肿。开始多为一侧肿大，若不进行治疗，对侧也可涉及。

治疗主要为睾丸放疗。一侧睾丸复发时，应进行对侧睾丸活检。若仅为一侧发生浸润，则对患侧进行放疗。因为睾丸活检往往不能反应整个睾丸的情况，所以主张对两侧睾丸同步放疗，总量20-24Ｇｙ。

凡CNSL或睾丸白血病复发者，不论有无骨髓复发皆应进行全身再次诱导缓解治疗，不然轻易骨髓复发疗程ALL均需连续(或维持)治疗，对42个报告进行荟萃分析(Meta-analysis)的成果显示,缩短治疗时间至18个月或如下使复发率明显增高,但延长治疗时间至3年以上并不能提升生存率。因而目前广为接受的治疗时间为2.5～3年。ALL的预后原因治疗前有关原因:①年龄和白细胞数,起病时年龄<1岁或白细胞>50×109/L者为高危型,预后差。年龄2～10岁或白细胞数低于50×109/L者预后很好。②细胞和分子遗传学亚型:t(9;22)(q11;q23)/BCR-ABL和t(4;11)(q21;q23)/MLL1-AF4阳性的ALL属超高危型，需尽早BMT.。低二倍体亚型对多种化疗不敏感,可BMT。t(1;19)(q23;p13)/E2A-PBX1阳性者虽也属高危型,用烷化剂及强烈化疗，可取得与标危型相同的效果。t(12;21)(q13;q22)/TEL-AML1阳性和高二倍体Ⅰ型预后最佳,采用以抗代谢药为主(如大剂量甲氨蝶呤)的联合化疗,即可取得90%以上的长久无病生存率。

治疗有关原因：①对泼尼松试验的反应,化疗前口服泼尼松每天60mg/(m2．1周),第八天检验外周血原始细胞数,>1×109/L者为差反应,预后不良,而<1×109/L者为良好反应,预后好。②诱导缓解2周后骨髓原始细胞的百分比,<5%者预后好,绝大部分可长久无病生存；5%～25%者需加强强化治,>25%者为难治性白血病。③微小残留白血病（MRD）的水平;诱导(2W/4W<0.01%)D33/12W>1%,CR>10-2或晚期强化治疗后>10-3者,复发危险高于同期阴性患儿的10～15倍,这是迄今为止最有力的独立预后原因。AML的治疗治疗有关原因预后良好t(15;17)、t(8;21)、inv（16）预后不良（-5q）、（-7q）、inv（3）/t(3;3)治疗诱导缓解DA(3+7)方案，CR可达70%以上缓解后的强化治疗(1)DA、IA、MA(E)、HA(E)交替相对强烈(2)HDAra-c［2-3g/(m2次),q12h×6-10次］强烈(3)HD后用ABMT解救(4)BMT难治与复发病例的治疗复发率仍很高，长久无病生存率仅35％左右，耐药白血病产生的原因可能为：①原发耐药，即原来存在于体内的耐药细胞亚群因敏感细胞被选择性杀伤而涌现；②继发耐药，即因为药物治疗诱导细胞特征变化，造成耐药性的产生。目前多数学者觉得，白血病复发主要是由原发性耐药的白血病细胞亚群所引起。

治疗方案较多，但治疗原则是：①应用与常用药物作用机制不同的新抗白血病药物。如米托蒽醌、５-氮杂胞苷、去甲氧柔红霉素等；②加大剂量；③应用无交叉耐药的既有药物的新组合方案。