ⅡⅢ期可切除直肠癌术后同步放化疗ⅠⅡ期临床分析

ⅡⅢ期可切除直肠癌术后同步放化疗IⅡ期临床分析直肠癌首选治疗为手术治疗，全直肠系膜切除术(TME手术)是其标准的术可导致15-65%的局部复发率和20-60%的较低的长期生存率14.自上世纪六十年代起，全球医学界的科学家致力于一系列的临床科学研究，企图运用围手术期的辅助治疗(放疗和或化疗)来提高II/III期直肠癌局部和长在一致的努力下，得到以下初步成果：1、术前或术制率，但是对于生存率尚无肯定疗效5.6;2、术后同步放化疗+全身化疗不仅可以上的研究均基于5-氟脲嘧啶(5-FU)的同步放化疗和全身化疗。近年来，并且其口服用药的方式使医生和患者更乐于接受1316;奥沙利铂无论与5-FU还是卡培他滨联合，均证明其疗效优于常规的5-FU/四氢叶酸钙(CF),因而奥沙利铂+5-FU+CF的方案(FOLFOX4)在2007年后被NCCN推荐为标准化疗方目前的研究方向是如何将上述新药运用于同步放化疗以期更进一步提高局部肿瘤医院放疗科--金晶参考文献67论文综述II/III期可手术切除直肠癌辅助治疗进展直肠癌的治疗中，综合治疗取代了单一手术治疗；以5-氟脲嘧啶(5-FU)为基近年来，新的化疗药物层出不穷，如奥沙利铂、卡直肠癌根治术后的局部区域复发率和临床分期相关(表1),T1-2NOMO的病人单纯手术的局部区域复发率6-15%,生存率90%以上，因此，根治术后或术病人的5年生存率分别为60-85%和25-65%。通过术前或术后的辅助治疗，有瘤医院回顾性分析了1994年1月至1997年10月收治的327例直肠癌根治术931.5%,其次是髂内血管旁淋巴结，占15.8%,会阴部居第三位，为12.3%⁷。表1:直肠癌局部/区域复发率与分期的关系局部/区域复发率8XX6XXXXXXXXX率为15-65%,为降低局部复发率并提高长期生存率，手术前后的辅助性治疗是射治疗更敏感。但是，术前不能准确分期，术前放射治疗可能使一部分早期 不断发展(如直肠内B超、盆腔MRI),术前分期诊断越来越准确，也许能够弥表2:可切除直肠癌术前放射治疗的随机分组治疗结果研究组(年代)总量/治疗间隔(天)PP英国MRCI,欧洲EORTC,SSSS115277立即不详0.9970.69SSS1斯德哥尔摩I,S7不详不详英国MRCI,S瑞典研究组，S714荷兰研究组，E<10占1R+S:术前放疗；S:单纯手术；TME:全直肠系膜切除术；SF:标准放疗野；*:进行根治性手术患者的结果分析；‘:5年局部控制率以显著降低局部复发率(45.9%vs52.9%,P<0.00001)和癌症相关死亡率，但是术前放射治疗也增加了毒副作用，两个荟萃分析显示术前放射治疗+手术后，最常见的并发症为脓肿(18.3%)、吻合口瘘(5.2%)和小肠梗阻(5.2%),而术前放射治疗组出现吻合口瘺的比率显著高于单纯手术组(21%vs15.2%,P<0.001),其它并发症发病率亦显著高于单纯手术组(21%vs17.8%,P=0.03),个不同研究组所用的照射野大小和照射技术有关。12个研究组中，美国VASOGⅡ、EORTC和斯德哥尔摩|均照射了腹主动脉旁(上界达L2水平),有6个研技术与用3或4野技术相比，患者住院期间死亡率显著增高(15%比3%,p<0.001)。荷兰研究组采用3或4野照射技术进行真骨盆区域照射，除了放射组失血量比手术组多100毫升，并伴有略多的会阴区域的并发症外，术前放射治疗并没有增加围手术期的死亡率(4.3%比3.3%)16。目前有3个随机分组研究比较了术前同步放化疗与单纯术前放疗的疗效，它波兰研究旨在比较大分次术前单纯放疗(5GyX5次)与常规分割同步放化22921是一个2X2的析因研究，比较术前放疗与术前同步放化疗和术后化疗与无术后化疗的疗效。3个研究均表明术前同步放化疗与单纯放疗相比，可以显著降低分期、提高病理完全缓解率18,19,2和提高局部控制率19,2',但是3个研究的结果均表明，术前同步放化疗未提高长期生存率和保留肛门率(表3)。病理学家的研究证实，直肠癌很少沿直肠肠壁纵轴方向浸润，仅2.5%患者的浸润长度超过2.5厘米，手术切缘距肿瘤小于2厘米和大于2厘米的局部控制率无显著差别。因此，如果肿瘤下缘距肛管大于3厘米时，可以通过努力使患者的保留率有可能可以提高。上述3个随机分组研究表明，更积极的术前同步放化疗表3:术前同步放化疗与术前单纯放疗的比较18,19,21研究组治疗组病例数pCR(%)保肛率波兰研究法国单纯术前放疗术前同步放化疗单纯术前放疗术前同步放化疗1 一pCR:病理完全缓解率；LR:局部复发率；OS:生存率；EORTC:欧洲癌研究，以寻找最佳的手术时机²。该实验的入组条件包括可手术切除(1~11厘米)。入组患者在接受了DT39Gy/13次/17天的术前放射治疗后被隨机分为两周内手术组(短间隔组，n=99例)和6~8周内手术(长间隔组，n=102例)。结果是无论是总反应率还是病理分期下降率，放疗长间隔组均显著高于短间隔组，临床总反应率分别为71.7%和53.1%(P=0.007),病理分期下降分别为26%和10.3%(P=0.005),括约肌保存率分别为76%和68%(P=0.27),但两组局部控制率和总生存率无显著差别(见表4)。肿瘤侵犯周径<2/3。治疗随机分为低剂量组(单纯外照射DT39Gy/13次/17天，n=43)和高剂量组(单纯外照射DT39Gy/13次/17天+腔内低剂量照射DT46Gy,n=43)。高剂量组的病理完全缓解率显著高于低剂量组(24%vs2%,p=0.004),保留肛门括约肌的比率显著高于低剂量组(76%vs40%,p=0.004),但两组的2年无局部复发生存率无显著差别(92%vs88%)。保留肛门术后，两表4:术前放射治疗与手术的间隔对肛门括约肌保存的关系(LyonR90-01)²短间隔组长间隔组P值总反应率(%)病理分期下降率(%)肛门括约肌保存率(%)3年总生存率(%)局部控制率(%)直肠癌术后放疗的优点在于有准确的病理分期，避免了T1-2NOMO病人的随机对照研究，这些研究结果证明了术后40-50Gy照射显著降低了局部区域复发率，但未提高总生存率。荟萃分析结果显示17,术后单纯放疗和单纯手术的5年单纯局部区域复发率分别为22.9%和15.3%(P=0.0002)。中国医学科学院肿瘤医院在1994-1997年共治疗243例II-III期直肠癌，192例根治术后放疗，51例单纯根治术，术后放疗显著降低了局部区域复发，5年局部区域复发率从26.8%降低至15.8%(P=0.043),但未提高无病生存率和总生存率，结果和国内外文献报道相同89。2、直肠癌根治术后同步放化疗(1)、术后同步化放疗与手术、术后放疗、术后化疗比较由于根治术后单纯放疗未提高生存率，在此之后开展了一系列术后同步化放纯手术、术后放疗、术后化疗的疗效。这四个研究结果均显示，术后同步化放疗不仅可以提高无病生存率和总生存率，同时可以降低局部区域复发率2528。由于四个不同研究得到的结论一致，因此II/III期直肠癌根治术后以5-FU为基础的术后同步放化疗是标准的术后辅助治疗原则1。表5:术后同步放化疗与手术、术后放疗、术后化疗比较单纯手术(n=58)术后化疗(n=48)术后放疗(n=50)术后同步放化疗(n=46)术后同步放化疗(n=104)术后放疗(n=100)Norway研究2术后同步放化疗(n=66)单纯手术(n=70)术后同步放化疗(n=348)术后化疗(n=346)LR:局部复发率；OS:总生存率；:术后同步放化疗与单纯手术、术后化疗、术后放疗相比；*:单纯手术与术后同步放化疗相比直肠癌根治术后同步化放疗以5-FU为主的方案是标准化疗方案，但5-FU联合生物调节剂如甲酰四氢叶酸(CF)和左旋咪唑(Lev)能否提高疗效?20025-FU的最佳给药方法的随机研究的同时，也对比了5-FU与5-FU+四氢叶酸的疗效，加入四氢叶酸不能显著降低局部复发率(9%VS11%,P>0.05),亦不能提高无病生存率(60%VS60%,P=0.33)和总生存率(62%VS62%,P0.61)(4)、术后同步化放疗的放疗时间韩国进行了一项随机对照研究32,308例IIIII一组的同步放化疗在手术后立即开始，然后给予6周期辅助性化疗(早放疗组);另一组术后先化疗2周期，然后接受同步放化疗，再继续4周期化疗(晚放疗组),组和晚放疗组的4年无病生存率分别为81%和70%(P=0.043),4年总生存率分别为84%和82%(P=0.387),复发率分别为17%和27%(P=0.047)。在德辅助性化疗4周期的方案33.疗和术后同步化放疗的疗效33。全部病人经过盆CT为T3-4或N+(临床分期),无远处转移，年龄≤75岁，肿瘤距肛门16cm以内，即往未做过化疗或放疗。同步化放疗时5-FU剂量为1000mg/m²/d,d1-5,连续静脉滴注，每4周为一周期，共4周期。放疗为全盆腔照射，DT50.4Gy/28次，1.8Gy/次，术后放疗组局部补量5.4Gy。入组的799例随机分成两组：术前化放患者在手术前经均外科医生检查，共有194例病人被认为需要做腹会阴联合切除术(不能保肛),其中术前同步化放疗组116例，术后同步化放疗组78例。结果表明，术前同步放化疗组的实际保肛率为39%,术后同步放化疗组为19%术前同步化放疗组的急性和长期毒副作用显著低于术后同步化放疗组(表6),表6.术前同步化放疗和术后同步化放疗疗效和毒副作用比较术前同步化放疗术后同步化放疗P5年局部复发率5年总生存率5年无病生存率II-IV急性不良反应腹泻血液毒性皮肤其它长期不良反应中国协和医科大学博土学位论文肿瘤医院放疗科-金晶狭窄膀胱其它吻合口瘘伤口延迟愈合肠梗阻绞痛术后出血住院死亡率的医院倾向于术前同步化放疗，而不是术后同步化放疗。2008年NCCN对于可疗亦成为标准的治疗方案，并且是1类证据1。依据循证医学的观点，表7给出以下治疗建议。◆术前同步放化疗和术后同步放化疗均是标准的辅助治疗手段◆手术是II/III期直肠癌治疗的核心，并推荐进行全直肠系TME◆同步放化疗以5-FU为基础的方案，放射治疗剂量DT50Gy/25次/5周。◆同步放化疗联合使用生物调节剂(如四氢叶酸或/和左旋咪唑)未能提高生存过去几十年来，大肠癌的化疗一直以5-FU为基础的标准化疗方案。最近几年，新化疗药物的出现如奥沙利铂、开普拓(CPT-11)和卡培他滨等，使大肠合5-FU提高了转移性结直肠癌的疗效3436,此外，奥沙利铂+卡培他滨和奥沙和5-FU比较，提高了无病生存率24,42。此外，口服化FU比较，两组疗效相同43。因此，单药卡培他滨或奥沙利铂联合5-FU或卡培他滨并初步认为II-III期临床试验的推荐剂量为1600或1650mg/m²/日，从放疗第一日开始，分为每日2次口服，每周5次，直到放射治疗结束；或者采用从放射治疗第一日开始用药，连续口服14天，休息一周的3周用药方式(表8)4448。其主要的剂量限制性不良反应(DLT)为3度腹泻和手足综合症。表8.直肠癌同步放化疗卡培他滨I期临床试验作者时间入组卡培他滨剂量水平术前或术后3度手足综合征3度腹泻、3度皮肤反应3度腹泻、3度手足综合征医科院肿瘤医院47D22-353度腹泻8术前，DT未得到3度腹泻注：MTD:最大耐受剂量DLT:剂量限制性不良反应在Ⅱ期临床研究中，进一步证实卡培他滨同步放化疗的安全性和有效性。绝者),其病理完全缓解率(pCR)为9.2-31%,RO切除率为84.4-100%。主要的3率均较低，提示患者对该方案的耐受性较好(表9)。表9:卡培他滨同步放化疗前瞻性性临床I/II期研究作者放疗化疗剂量3度以上反应*GERCOR研究49腹泻(12)放射性皮炎(8)乏力(8)825,bid,放疗日腹泻(1.7%)放射性皮炎(3%)900,bid,放疗日不详腹泻(17)手足综合症(3)放射性皮炎(3)Kocakova53 Greek研究白细胞低下(6)手足综合症(4)放射性皮炎(9)腹泻(2)直肠炎(7)腹泻(12)800,bid,每日一白细胞下降(2)825,bid,每日白细胞下降(3)手足综合症(4)825,bid,每日骨髓抑制(1)胶泻(3)手足综合症(7)腹泻(4)乏力(4)放射性皮炎(2)*:卡培他滨术后同步放化疗**:无4度不良反应目前，还没有随机分组研究比较卡培他滨同步放化疗与5-FU静脉滴注同步放化疗的疗效。Saif等根据已发表的临床研究(包括前瞻性临床I/I期)⁶0,回顾性比较了卡培他滨术前同步放化疗(n=34FU(n=197)的疗效。结果表明前者pCR率显著高于后者(25vs13%;P=0.008),两组患者对治疗的耐受性均较好，接受卡培他滨综合症者高于5-FU持续静脉滴注，而3度腹泻则较多见于5-FU持续静脉滴注同步放化疗。韩国、美国MDAnderson癌症中心和以色列的3项非随机对照的疗，无论是T或N的降期还是pCR率，两组均无显著差异613。以上研究提示卡培他滨无论在结直肠癌辅助性全身治疗还是同步放化疗中，均有替代静脉除了卡培他滨单药同步放化疗，卡培他滨与其它药物联合同步放化疗也处于奥沙利铂是目前唯一在临床研究中证明比传统5-FU/CF方案更有效的新的mg/m²±CF20mg/m²,放疗期间持续静脉滴注，奥沙利铂60mg/m²,放疗期间每周给药；或5-FU200-225mg/m²±CF20mg/m²,放疗第1、5周持续静脉滴注5天，奥沙利铂130mg/m²,放疗第1、5周各用药1次，以前者更为多见。两种给药方式主要的DLT为3度腹泻和骨髓抑制。I期临床的具体用药方式、MTD和DLT见表10。表10:局部晚期直肠癌奥沙利铂+5-FU/CF同步放化疗的I期临床研究作者入组条件N放疗化疗剂量递增推荐剂量局部晚期OXA20-60/周，3、4度腹泻白细胞下降8每周血小板下降局部晚期、转移或复发OXA30-80/周，每周3、4度腹泻局部晚期3、4度腹泻白细胞下降局部晚期或3度腹泻复发8OXA25-60/周，每周不可手术切除或复发5-FU200,CIV,96-168h/周周周，W1,3,53度腹泻3度肺部感染OXA:奥沙利铂；5-FU:5-氟脲嘧啶；CF:甲酰CIV奥沙利铂+5-FU/CF同步放化疗的Ⅱ期临床研究中，实验对象几乎均为局部率为7-28%,大部分在20%以上(表11)。随着卡培他滨在结直肠癌治疗中的研究进展和广泛使用，将卡培他滨代替5-FU/CF成为研究的趋势。表11:局部晚期直肠癌奥沙利铂+5-FU/CF同步放化疗的Ⅱ期临床研究作者入组条件放疗化疗剂量3、4度不良反应奥沙利铂60/周，每周腹泻(37.5)白细胞下降(6.25)血小板下降(3.1)刘鲁迎等74局部晚期或复发奥沙利铂130,d1,29奥沙利铂60/周，每周腹泻(5)放射性直肠炎(7)3度腹泻(16)CcoG¹局部晚期奥沙利铂130,W1,573、4度腹泻白细胞下降奥沙利铂130,W1,53度腹泻(17.5)IATTGI研究76不可切除奥沙利铂25/d,d1-5,腹泻(27.3)放射性皮炎(13.6)白细胞下降(9.1)*:22例中16例接受手术治疗，其中12例为R0切表12:奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗的I期临床研究研究病例数研究方案术前放疗DT50.4Gy/1.8Gy奥沙利铂60卡培他滨825mg/m²,bid,奥沙利铂：50,60mg/m²,d1,8,Glynne-Jonesi7术前放疗DT45Gy/1.8Gy卡培他滨500-825mg/m²,bid,卡培他滨3度腹泻术前放疗DT45Gy/1.8Gy卡培他滨725-900mg/m²,bid,星期1-5/周X5周奥沙利铂50-70mg/m²/周X5周卡培他滨奥沙利铂603度腹泻3度恶心/呕吐Bountouroglou³'术后放疗DT50.4Gy/1.8Gy奥沙利铂130未达到卡培他滨8250mg/m²,bid,奥沙利铂100-130mg/m²,d1,奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗方案在国外也进行了广泛的1-I期临床研究(表12和表13)。研究对象均为局部晚期直肠癌的术前同步放化疗。I期研究所得到的推荐剂量为：卡培他滨825mg/m²,放疗期间连续服用或连用2周停1周；奥沙利铂50-60mg/m²/周，每周用药或奥沙利铂130mg/m²/周，放疗的第1、5周用药。表12为在推荐剂量同步放化疗时患者的近期疗效和不良反应表13:奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗的Ⅱ期临床研究研究出版年代病例数研究方案3、4度不良反应放疗DT45Gy/1.8Gy卡培他滨825mg/m²,bid,d1-35奥沙利铂50mg/m²,weeklyfor5weeks腹泻(30%)卡培他滨825mg/m²,d1-42奥沙利铂130mg/m²,d1,22,29卡培他滨825mg/m²,bid,d1-14腹泻(12%)感觉麻木(18%)奥沙利铂50mg/m²,d1,8,22,29放疗剂量递增：DT37.5Gy/15F;卡培他滨825mg/m²,bid,M-F奥沙利铂60mg/m²wk,d1.8.15腹泻卡培他滨500mg/m²,bid,连2停1奥沙利铂85mg/m²/周，d1,29腹泻(18%)卡培他滨825,bid,d1-14,d22-35奥沙利铂50mg/m²,d1,8,22,29腹泻放疗DT50.4Gy/1.8Gy卡培他滨825,bid,d1-14,d22-35奥沙利铂50mg/m²,d1,8,22,29C225250mg/m²/周9腹泻(19%)单药同步放化疗还是双药联合同步放化疗是未来直肠癌辅助治疗的研究热步放化疗”。另外，卡培他滨+奥沙利铂同步放化疗是否优于卡培他滨单药同步放化疗也是全球关注的热点，美国的NSABPR04和意大利的STAR-01两个前瞻性Ⅲ期随机分组研究在不久的将来将给出具体的答案。中国肿瘤，2006:15(7):484-487肿痛医院放疗科--金晶中国协和医科大学博士学位论文肿瘤医院放疗科-金晶中国协和医科大学博士学位论文74.刘鲁迎，朱远，吴列等.局部晚期直肠癌术前含草酸铂同步放化疗Ⅱ期临床研究.中华放射肿瘤学杂志2007;16:286-289.效分析。中华放射肿瘤学杂志，2003,12(2):101-105本研究受中国医学科学院肿瘤医院2005年院内小课题资助，课题编号N96,并获2007年出色结题结果英文摘要自上世纪80年代以来，已有数个前瞻性随机对照研究，证实II期和(或)III期直肠癌术后同步放化疗的疗效优于单纯手术、术后化疗或术后放疗，显著提高了局部控制率和5年总生存率，而5氟脲嘧啶(5-FU)静脉持续滴注同步展生存率。因此，5-FU为基础的化疗联合盆腔照射是II期和(或)III期直肠资料与方法研究对象为II期和(或)III期期直肠癌根治术后的患者，按GCP临床一、入组标准患者年龄在18～75岁之间，男女不限；均接受了直肠癌根治性手术，包括腹会阴联合切除术(Mile's手术)或经腹直肠癌根治术(Dixon's手术),术后组织病理证明为II期和(或)III期直肠腺癌(T3～4N0-2M0或任何T,N1-2M0);分；血生化检查：血红蛋白≥12g/dl,白细胞≥4.0×10°%,血小上限，AKP≤5x正常值上限；患者在入选前6个月内未接受过含有5-FU的化2004年3月至2005年5月间，共有24例患者进入本研究。患者的中位年龄为56岁(35～73岁),其中男性16例(66.7%),女性8例(33.3%)。KPS评分为90～100分者22例(91.7%)。入组前2周内对患者进行详细的病史询B超或腹部CT检查、术后盆腔CT或MRI检查。入组后，为了解卡培他滨同步应进行评级；每周对患者进行全血细胞计数检查，如遇特殊病例，每2～3天重复检查。疗中第3周及第5周检查肝肾功能全项。患者采用放射治疗剂量固定、卡培他滨进行剂量递增的治疗方案。共设立81700mg/m²、1800mg/m²、1900mg/m²和2000mg/m²。每组至少入选3例患者，如3例患者均没有出现DLT,则进入高一级剂量组，直至出现限制性不良反则另外增加3例患者到同一剂量组，如果这3例未再出现DLT,则可递增到高一级剂量组；如果在新增加的3例患者中，再出现≥1例的DLT(即6例患者中组的3例患者中，有≥2例患者出现DLT,则此剂量组亦为DLT剂量水平。出现以上2种情况，均预示试验结束。此剂量组低一级剂量定为卡培他滨的最大耐受患者采用卡培他滨同步放化疗后，出现Ⅲ级或口级骨髓抑制(白细胞下降、血红蛋白下降或血小板下降)、Ⅲ级或口级非血液性不良反应(如腹泻、手足综合征、皮肤反应、过敏反应、发热、胃炎等与治疗相关的症状),以及肝肾功能1.卡培他滨的用法：各组每天按照预先设定的剂量给药，按体表面积计算每天的总剂量，并将其分2次口服，间隔12h。如按体表面积计算的剂量不能得到完整的片数(可能会5.5片/d),则尽量按最接近的剂量给药。从放射治疗开始的第1天连续服用到第14d,休息7d为1个周期，放射治疗期间，共需2个用射，照射5周，共25次，总剂量为50Gy,采用常规3野等中心照射或三维适手术疤痕。常规3野等中心照射采用1个后野、2个侧野，后野的上界为L5锥体下缘，下界为闭孔下缘(Dixon术式)或会阴疤痕放置金属标记处(Mile's术式),外界真骨盆外放1cm。两侧野后界包括骶骨外侧皮质，前界在钡剂显示直肠前壁前2～3cm(Dixon术式)处，或根据术后盆腔CT片，包括膀胱后1/3处(Mile's术式)。患者采用俯卧位，剂量比为2:1:1,侧野用30度楔形板。(PTV),CTV的范围与常规3野照射范围一样，PTV定义为CTV外放1cm。治疗剂量定义为95%体积的PTV所接受的最小剂量为DT50Gy。勾画并评价患者24例患者均接受了根治性手术，行Dixon术者16例(66.7%),术后组织病理学诊断为III期者18例(75.0%)。16例患者进行常规3野等中心放射治疗，8例进行三维适形放射治疗，所有患者放射5周，共25次，总治疗剂量为表124例直肠癌患者的临床资料例数(%)入组人数性别男女卡式评分T分期N分期中国协和医科大学博土学位论文肿瘤医院放疗科-金晶临床分期IⅢ手术术式24例患者实际完成了6个剂量组爬坡试验。在每天1600mg/m²组，3例患者中，有1例出现DLT(3度腹泻),即补充3例入组，因未再出现DLT,转入每天1700mg/m²组。在该组，6例患者中，2例相继出现DLT(1例3度腹泻，1例4度腹泻)。到此，研究不再继续进行，故1700mg/m²为DLT剂量水平，其低一级1600mg/m²为MTD剂量。本组患者不良反应见表2。24例患者中，22例完成预计的卡培他滨同步放化疗计划。2例未完成卡培他滨治疗，其中1例放射治疗到第5周将近结束时，复查腹部B超发现肝转移而终止了卡培他滨的同步化疗；1例治疗到第4周时出现4度腹泻而停止卡培他滨的治疗。此2例患者均未停止放射治疗。酸钙(CF)标准的化疗方案相比，临床有效率(CR+PR)显著高于5-FU+CF他滨组的各种不良反应发生率显著低于标准的静脉5-FU化疗方案。卡起的急性胃肠炎的发生率(24.3%)显著低于5-FU+CF(61.6%),3度和4度腹泻的发生率(47.7%、)以及4度白细胞下降的发生率(2.3%)亦显著低于5-FU+CF方案(分别为58.2%、22.8%)。但是，与持续静脉滴注5-FU或口服其他氟脲类化疗药引起的不良反应相似，卡培他滨引起手足综合症的发生率生国垃塑医型太堂蝗±堂焦i佥塞(53.3%)显著高于静脉冲入5-FU+CF(6.2%,P<0.001)[45。管忠震等叨的疗的随机对照研究，结果显示，卡培他滨的疗效和5-FU+CF相似，3年无瘤生存率分别为65.5%和61.9%(P=0.0528)。卡培他滨的毒副作用少，使用安全，表2:24例患者不良反应评级不良反应不良反应评级(%)3度4度0度1度2度白细胞下降贫血血小板下降谷丙转氨酶升高谷草转氨酶升高总胆红素升高恶心呕吐腹泻大便失禁乏力放射性皮炎手足综合症目前已经有多家临床试验证明卡培他滨与放射治疗同步治疗的安全性和可行性9121。与本研究入组标准略有不同的是，3项I期卡培他滨同步放化疗的临床试验选择了直肠癌术前同步放化疗的形式9.1.12,卡培他滨的用法是从放射治疗的第1天至最后1天，中间不休息，或放射治疗期间周一至周五用药、周末停止放射治疗时停用药物；另一项1期临床研究，将卡培他滨与放射治疗作为直肠癌根治术后的辅助治疗方案[10,得到的MTD为每天1600mg/m²至1800mg/m²,与本研究结果相似。这4项卡培他滨同步放化疗临床1期方案所观察到到的最常见的不良反应亦为腹泻(75.0%),但手足综合症较少见(2例1度，8.3%)。血液学不良反应全部为2度以下，其中白细胞下降(75.0%)多见于贫血(20.8%)和血小板下降(8.3%),上消化道反应和肝肾功能损害均少见。本研究结果表明，对于II期和(或)III期直肠癌根治术后，卡培他滨与放mg/m²的剂量为本研究得到的最大耐受剂量，为今后II期和(或)III期直肠尽管欧美各国已经将直肠癌的辅助治疗研究方向转移到可手术切除直肠癌放化疗方案是安全、可行的，至于长期疗效如何、是否可以替代5FUCF7管忠震，刘冬耕，郁宝铭，等.卡培他滨一线治疗晚期或复发性结直肠癌.中华肿瘤杂志，2004,26:119-121.察.中华肿瘤杂志，2003,25:602-603.中文摘要自2005年2月9日至2006年8月26日，21例接受直肠癌根治术、病理诊60(n=3),70(n=3)和80mg/m²(n=6),连续注射2周停1周为1个周期，放疗期间接受2周期化疗。同时口服卡培他滨1300mg/m²/天，分2次，期间间隔12个小时口服，治疗周期与奥沙利铂相同，共2周期。治疗期间出现3或4级良反应，但是大多数为1-2级。DLT最初见于奥沙利铂40mg/m²组，为3度腹泻，增加3例后未再出现DLT。在随后的50-70mg/m²亦未见DLT发生。当剂量递增到80mg/m²,该组的6例患者中，3例出现DLT,表现为4度白细胞低下(1例)、3度腹泻(2例)。和腹泻，其最大耐受剂量为70mg/m²。 英文摘要2007年，北美地区预计将诊断153,760例新发结直肠癌，而同年死于该病的人数达52,180例1。就中国而言，结直肠癌位于第四大常见期直肠癌的生存率36,最近的一项德国研究表明，术前同步放化疗与术后相比，门保留的机会，同时其治疗的副作用也显著低于术后治疗7。因此，对于I、Ⅲ期直肠癌术前同步放化疗和术后同步放化疗均为标准治疗手段⁸。虽然5-FU为基础的同步放化疗可使局部复发率降低到15%以下37,914,但是其远地转移率仍高达28.8%-40%47,9.13,15,因此有必要进行更深一步的研究，研发更优的同奥沙利铂是近些年来新一代的治疗药物，当奥沙利铂与5-FU或卡培他滨相结合时，可以提高晚期结直肠癌的疗效18.19,另外，2个Ⅲ期随机分组研究研究相似的卡培他滨的推荐剂量2326,但对于奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗，目前只有3个临床I期报道27-29,且不论|期还是Ⅱ期临床报道均基于术前同步放化疗的方案30-32,目前尚无直肠癌术后奥沙利铂沙利铂+卡培他滨同步放化疗的剂量爬坡实验联合方案的不良反应发生情况。材料与方法本研究的入组条件与卡培他滨同步放化疗I期临床研究相同，即接受根治性直肠癌手术后，病理证实为Ⅱ、Ⅲ期的患者可以纳入本研究23。1.主要目的：得到奥沙利铂的最大耐受剂量(MTD)和奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗时，该方案的剂量限制性不良反应(DLT)。2.观察指标的定义：将奥沙利铂的剂量水平定义为40,50,60,70,80mg/m²/周，在放疗的第1、2、4、5周进行静脉注射。每个剂量水平至少入组3例患者，如果3例患者中无1例出现DLT,则进入高一级的剂量；如果3例患者中1例出现DLT,则在原剂量水平上增加3例患者。只有在以下情况发生时，标志研究终止：1),一个剂量水平的3例患者中，2例或2例以上出现DLT;2),一个剂量水平的6例患者中，2例或2例以上出现DLT。研究终止的剂量水平，称为奥沙利铂的DLT水平，其低究的推荐剂量。根据CTC3.0进行不良反应的评级33。DLT按以下标准定义：所有23度的非血液学不良反应，如3度恶心、呕吐、胃炎、腹泻、手足综合症和肝肾功能损害等；所有24度的血液学不良反应，如4度白细胞低下、白细胞低下性发热、血小板下降、贫血或感染等。放疗25次x2.0Gy图1:I/III期直肠癌术后奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗剂量递增实验研究方案3.具体的研究方案(图1):将奥沙利铂的剂量水平定义为40,50,60, 最大程度奥沙利铂的剂量，卡培他滨采用I期同步放1300mg/m²/天，分2次口服，间隔12小时，在放疗的第1、2、4、52-4周进行FOLFOX4全身化疗10-12周期。自2005年3月至2006年8月，共21例患者进入本研究，所有入组患者均接受了根治性手术，其中15例接受了三维适形放射治疗(3D-CRT),6例接受常规的3野等中心照射。患者的一般资料见表1。表1:入组患者的一般资料一般资料No(个)(%)入组人数(个)年龄(岁)中位数范围性别男女T分期Ⅱ用在第1剂量组(40mg/m²),1例患者发生DLT(3度腹泻)和2度肝功能损白细胞降低和腹泻是最常见的不良反应，分别占76.2%(16/21)和66.7%现指尖麻木感；另有3例出现1度手足综合症(3/21,14%)。不良反应CTC3.0不良反应分级发生不良反应的病例数总计(%)胃肠道反应实验重指标8例患者(38.1%)出现大便次数增多、里急后重，定义为1-2度放射性直肠炎，通常出现在第3周的同步放化疗时；另外，5例患者在放疗过程中出现1度放射性皮炎，2例为2度。就血液学不良反应而言，除了1-4度白细胞降低(n=16,76.2%),其它的血液学不良反应较少见，出现者亦较轻微。2例为1-2度贫血(9.5%),4例为1-2度血小板下降(19.0%)。除此以外，还有少数患者出现无症状性1-2度总胆表3:奥沙利铂各个剂量组发生的不良反应总数剂量组奥沙利铂病例数(个)不良反应分级(发生人数)1级2级3级4级169102340033960043710056821总计3121例患者中，14例接受了保肛的Dixon手术(66.7%),与接受未保肛的计学无差异(71.4%与42.9%,p=0.35)。21例入组患者中，2例因不良反应调整了同步化疗剂量：1例(40mg/m²组)因在第5周的治疗中，出现3度腹泻继而2度肝功能损伤(ALT/AST增高)而停用了卡培他滨；1例(80mg/m²组)因出现4度白细胞下降而将奥沙利铂由80mg/m²降低到60mg/m²(下降20%剂量)。除了这2例以外，其他患者的推荐剂量为50mg/m²,每周静脉注射，连续2周停1周共用2个周期，同时口服卡培他滨1650mg/m²/天，亦连续2周停1周共服用2个周期“。在Fakih周。得到的卡培他滨的推荐剂量为1450mg/m²/天，奥沙利铂为50mg/m²/周28,而DLT在上述两个研究中均为3度腹泻。在第3个研究中，卡培他滨的推荐剂量为1300mg/m²/天，奥沙利铂为130mg/m²/次，在放疗的第1、29天注射2。滨同步放化疗治疗局部晚期直肠癌，病理完全缓解率可达14-28%,R0手术切除率达79-95%(表4)27-32,3744.根据以上已发表的文献，奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗，总结两种药物的推荐剂量和用法如下：(1)奥沙利铂50-60mg/m²,每周静脉注射共用5次或连2周停1周静脉注射共4次，同时给予卡培他滨825mg/m²,bid,放疗期间持续服用、放疗日期服用或连用2周停1周；(2)奥沙利铂130mg/m²,每3周1次共用2次，同时给予卡培他滨650-825mg/m²,bid,连用2周停1周。表4:奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗的临床1-I期研研究病例数研究方案卡培他滨825mg/m²,bid,d1-14,奥沙利铂：50,60mg/m²,d1,8,22奥沙利铂3度腹泻Glynne-Jonest29I放疗DT45Gy/1.8Gy卡培他滨500-825mg/m²,bid,卡培他滨8253度腹泻放疗DT45Gy/1.8Gy卡培他滨8253度腹泻mg/m²,bid卡培他滨725-900mg/m²,bid,星奥沙利铂603度恶心期1-5/周×5周mg/m²和呕吐奥沙利铂50-70mg/m²/周X5周本研究1放疗DT50Gy/2.0Gy卡培他滨650mg/m²,bid,d1-14,细胞下降奥沙利铂50-80mg/m²,d1,8,22,放疗DT45Gy/1.8Gy卡培他滨825mg/m²,bid,d1-35奥沙利铂50mg/m²,weeklyfor5weeksChau30卡培他滨2g/m²,d1-14,22-35或奥沙利铂130mg/m²,d1,22,29Ⅱ卡培他滨825mg/m²,bid,d1-14,奥沙利铂50mg/m²,d1,8,22,29直肠癌根治术后同步放化疗。我们采用奥沙利铂+卡培他滨连用2周停1周的方奥沙利铂+卡培他滨术后同步放化疗是可行的，患者对该方案的耐受性较好。尽管白细胞下降、腹泻、恶心/呕吐是最常见的不良反应，但是仅4例出现3度以上的严重不良反应(19.0%),分别见于第1、5剂量组，包括1例4度白细胞下降和3例3度腹泻。全组除2例因发生严重不良反应而进行了化疗药物的剂量奥沙利铂的DLT剂量为80mg/m²,而MTD为70mg/m²,该剂量也是日后进行I/I期临床研究的推荐剂量。尽管目前已有多个关化疗的I/II期临床研究报道，但是本研究是第1个将该方案用于术后同步放化疗的2药剂量相似2732。根据奥沙利铂在结肠癌术后辅助治疗的I期临床研究结果，奥沙利铂与5-FU/四氢叶酸钙的联合方案(FOLFOX4)与常规5-FU/四氢叶酸钙方案相比，前者可以显著提高长期的无瘤生存率，提示奥沙利铂在结直肠癌治疗中的光明前景，因此本研究在设计之初，将卡培他滨同步放化疗I期研究得到的卡培他滨MTD剂量基础上降低了20%,意在着意提高奥沙利铂剂量，并最终得到奥沙利铂的MTD为70mg/m²,而在整个放疗期间奥沙利铂的累积剂量则高达280mg。总之，通过本研究表明，2周期奥沙利铂+卡培他滨与术后放射治疗联合治疗I/II期直肠癌，该方案是可以为患者所耐受的。我们将在Ⅱ期临床研究中，进一步验证该方案的耐受性和不良反应发生情况，并计划进行临床II期随机分组实验，比较奥沙利铂+卡培他滨术后同步放化疗与卡培他滨单药术后同步放化疗的疗效。参考文献肿瘤医院放疗科-金晶论文或奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗Ⅱ期临床研究—急性不良反应初步分析中文摘要II/III期直肠癌根治术后卡培他滨同步放化疗或奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗II期临床研究一急性不良反应初步分析为了进一步验证前瞻性临床I期研究中同步化疗剂量的分2次口服；双药组中，奥沙利铂70mg/m²/周，卡培他滨1300mg/m²。在两组中，1-4度的白细胞下降(70.2%,146/208)、腹泻(65.9%,137/208))和恶心(42.3%,88/208)是最常见的急性不良反应，不过有一定比例患者发生了3、4度以上的严重不良反应，包括3、4度腹泻(24.0%、1%)、白细胞下降生率显著高于单药组(33.3%vs.18.6%,p=0.009),除此以外，其它3、4度急应和3、4度严重不良反应发生率较卡培他滨同步放化疗患者多，但是该组患者中断放疗(10.2%vs.6.7%,p=0.46)或化疗的比率(9.vsII/I|期直肠癌根治术后，同步放化疗是标准的辅助治疗。在I期临床的基础上进行的两个Ⅱ期临床研究进一步证明了无论奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗还是卡培他滨同步放化疗都是可行的，绝大部分患者耐受性较好。虽然接受奥沙利铂+卡培他滨同步放化疗患者1-4度急性不良反应发生率显著高于卡培他滨同步放化疗患者，且3、4度腹泻亦多于单药组，但是其它严重不良反应的发生在两组无显著差别。长期生存情况还有待于长期的随诊和I期前瞻性随机分组研究。关键词：奥沙利铂，卡培他滨，同步放化疗，直肠癌，Ⅱ期临床研究英文摘要肿痛医院放疗科--金晶本文在上述2个I期前瞻性临床研究的基础上，分别进行了2个方材料和方法培他滨单药的剂量为800mg/m²/d,bid,连续服药2周停1周为1周期，放疗期间共需2周期；双药组：卡培他滨625mg/m²/d,bid;奥沙利铂70mg/m²1周，两药均连续使用2周停1周，放疗期间共需2周期(见图1)24。同步放化疗后2-4周均接受FOLFOX4全身化疗10-12周期。所有病例填写临床观察表观察指标：在同步放化疗期间出现的急性不良反应(根据CTC3.0评级5)自2005年3月至2007年12月，分别进行了卡培他滨术后同步放化疗(单差别。单药组的卡培他滨疗程的中位总剂量为76,160mg(25,000-625,000);双药组奥沙利铂疗程中位总剂量为460mg(146-604mg),卡培他滨疗程中位总剂量62,000mg(35,000-105,000mg)。图1B图1:卡培他滨单药同步放化疗(图1A)和奥沙利铂+卡培他滨双药同步放化疗的研究方案全组在同步放化疗中最常出现的急性反应为1-3度白细胞下降(70.2%)、1-4度腹泻(65.9%)和1-3度放射性皮炎(49.5%)。毒副作用以消化道急性反应和全身症状为主，血液学反应主要是白细胞的下降，其它血液学反应发生率不高，并且均在2度以下。在单药同步放化疗组，最常出现的不良反应为1-3度白细胞下降(65.3%)、1-4度腹泻(57.6%)和1-3度放射性皮炎(44.1%);而在双药组中，1-4度腹泻发生率升高，与1-3度白细胞下降并列第一位(76.7%),其次为1-2度恶心(68.8%)。对单药组和双药同步放化疗组发生的急性反应进行统计学分析，发现双药联合的同步放化疗方案显著加重了消化道的各级急性反应(恶心、呕吐、腹泻和食欲下降)、全身反应(体重下降和乏力)和1-2度的手足综合症，但未加重血液学急性反应(表2)。表1:2个方案入组患者的一般资料一般资料单药组(n=118)双药组(n=90)值年龄(岁)N.S中位数范围性别男女T分期分期ⅡⅢ64(71.1)术式28(31.1)放疗技术常规3野腹泻发生率显著高于卡培他滨单药同步放化疗，而其生率无显著差别(表3)。表2:2组1-3度急性毒副作用发生率急性毒副作用N(%)单药组(n=118)双药组(n=90)x²值P值血液学1-3度白细胞下降1-2度贫血1-2度血小板下降1度ALT/AST升高消化道1-2度恶心1-2度呕吐1-4度腹泻1-3度腹痛1-2度食欲下降其它1-2度体重下降21(10.1)28(13.5)20(9.6)6(5.1)6(5.1)1-3度放射性皮炎51(56.1-3度乏力1-2度手足综合症差别。全组共18例因不良反应而中断放疗(8.7%),其中单药组12例(10.2%),双药组6例(6.7%)(X²=0.8,p=0.46),待不良反应恢复至1度以下后继续放疗，时间为1-10天(中位时间为4天)。全组推迟或中断化疗者28例(13.5%),单药组11例(9.3%),双药组17例(19.1%)(X²=4.8,p=0.09);调整化疗剂量者2例(1.0%),在两组中各有1例。表3:2组3度以上严重的急性毒副作用发生率急性毒副作用单药组(n=118)双药组(n=90)x²值P值血液学3度白细胞下降消化道6(5.1)3度腹泻4度腹泻3度腹痛其它 N.S3度放射性皮炎3度乏力N.SNS:无显著差别直肠癌辅助性化疗的随机分组研究中，卡培他滨与传统5-FU/CF方案有相似疗效，但不良反应显著低于传统5-FU/CF方案，而且口服给药方便；而奥沙利直肠癌，应用奥沙利铂+卡培他滨(XELOX/CAPOX方案)与奥沙利铂+5-FU药同步放化疗的推荐剂量为800或825mg/m²/d,bid,连用2周停1周，放疗期间共用2周期或放疗期间持续服用(见本文综述部分表8)。奥沙利铂可与60mg/m²,放疗期间每周给药；或5-FU200-225mg/m²±CF20mg/m²,放疗第1、5周持续静脉滴注5天，奥沙利铂130mg/m²,放疗第1、5周各用药1次。研究得到的推荐剂量为：卡培他滨825mg/m²,放疗期间连续服用或连用2周停1周；奥沙利铂50-60mg/m²/周，每周用药或奥沙利铂130mg/m²/周，放疗的第1、5周用药(见综述部分表12)。在进一步的Ⅱ期临床研究中，证明无不良反应主要为3度腹泻和骨髓抑制，绝大多数在3度以下，显示其良好的耐受性。同时，病理完全缓解率为7-31%,80%-100%患者均可以获得RO切除(见本文综述部分表9、11、13)。了卡培他滨单药术后同步放化疗和奥沙利铂+卡培他滨双药术后同步放化疗的I研究相似，为8