肠外肠内营养临床研究的选题和方法

肠外肠内营养临床研究的选题和研究设计方法卫生部北京医院朱明炜二零一二年五月二十五日二十世纪医学

的重要成就抗生素的发展麻醉技术进步器官移植重症监护营养支持FromSabistonTextbookofSurgery。2001年，第16版Dudrick,Wilmore,etal.SurgForum1967当前营养支持的功能补充性营养支持

原有营养不良，或丢失量过大维护性营养支持

病情危重消耗大，或不能进食时间较长（>5d）治疗性营养支持

药理性营养素起到治疗性作用黎介寿。临床营养的发展趋势。肠外肠内营养杂志。2010，17（1）.肠外肠内营养研究的分类基础研究：揭示生命现象的本质和机理，属于对新知识、新理论的探索性、创新性研究，其结果常常上升为普遍的原则、理论和定律。应用基础研究：针对某一实际问题的研究，对科学技术知识有所创新或能阐明某一现象的发生机制，形成解决这一实际问题的新技术、新方法。临床研究：运用基础研究和应用研究成果及实验的知识，为了推广新型药品而开展的研究医学论文的类型

医学论文分类论著经验交流技术方法与技术革新文献综述病例报告临床病例病理讨论病例分析个案报告临床营养研究论文发表的基本要素准确了解业界动态合理规划研究方向科学设计研究方法完整收集研究数据严谨运用统计软件科学分析研究结果结合文献展开讨论把握期刊方向投稿当前肠外肠内营养的实践

遵循“先筛查后应用”的原则坚持“肠内营养优先”的理念倡导“肠外联合肠内营养”的方法重视“发挥药理营养素”的作用密切监测，减少并发症*IMS数据库资料（按全国药品PNEN用药推算的总量、6天量为一例）营养支持在中国迅速发展万人次万人次合理营养支持改善重度营养不良

患者的临床结局促进伤口愈合减少并发症不增加感染降低病死率缩短住院时间节省医疗费用任意使用PN增加感染并发症

1991,RCT；对象：

腹部和普胸手术患者

StudyGroup:TPN;Control:5%GNS

10200(%)14.1%6.4%395patientsenrolledstudy.relativerisk,2.20;95%confidenceinterval,1.19to4.05,P=0.01p=0.01InfectiouscomplicationsinPNgroupInfectiouscomplicationsincontrolgroupTheVeteransAffairsTotalParenteralNutritionCooperationStudyGroup.Perioperativetotalparenteralnutritioninsurgicalpatients.N.Engl.J.Med.,1991,325:525

肠外营养相对有益PN可以减少重度营养不良患者的术后并发症，不增加感染率；PN可能增加轻度或没有营养不良患者的感染并发症发生率；可能增加医疗费用（营养药费、感染相关费用等）TheVeteransAffairsTotalParenteralNutritionCooperativeStudyGroup1Perioperativetotalparenteralnutritioninsurgicalpatients.NEnglJMed,1991,325(8):525-532.KoretzRL,LipmanTO,KleinS.AGAtechnicalreviewonparenteralnutrition.Gastroenterology,2001,121(5):970-1001.KleinS,KinneyJ,JeejeebhoyK,etal.Nutritionsupportinclinicalpractice:reviewofpublisheddataandrecommendationsforfutureresearchdirection.JPEN,1997,21(2):133-156.对象：重度营养不良（不足）患者营养状态评价结果决定营养支持MNA®MNA-SFNRS2002MUSTSGAPG-SGAMNA®开发于1990年对65岁以上老人有效简单，可靠，快速，无害在各医疗机构中均有效有超过400篇出版文章支持

MNA®-SF基于原始的MNA®只需填写6个项目快速、方便、有效对老年急诊病人有效Guigozetal.,Nutr.Rev.1996;54:S59-65VellasBetal.,JAmGeriatrSoc2000;48:1300-1309cRubensteinLZetal.,JGerontol2001;56:M366-M37212简易营养状态评估MNA-SF®

过去三月内食物摄入与食欲

是否减少？过去三月内体重下降情况3.活动能力4. 过去三月内是否有急性疾病或重大压力？精神心理问题（痴呆或抑郁）6. 体质指数(BMI)(kg/m2)

无法测得BMI时，可用小腿围替RubensteinLZetal.,JGerontol2001;56:M366-M37212-14分：正常营养状况8-11分：有营养不良风险<7分：营养不良营养风险筛查评分系统（NRS2002）0分正常营养状态轻度（1分）3个月内体重丢失5%或食物摄入为正常需要量的50－75％中度（2分）2个月内体重丢失5%或前一周食物摄入为正常需要量的25－50％或BMI［18.5-20.5]伴有一般情况差重度（3分）1个月内体重丢失5%（3个月内体重下降15％）或BMI<18.5并伴有一般情况差或者前一周食物摄入为正常需要量的0－25％疾病严重程度营养需要量增加没有：0分正常营养量轻度：1分营养量轻度提高：髋关节骨折、慢性疾病有急性并发症、肝硬化、血液透析、糖尿病、一般肿瘤患者中度：2分营养量中度增加：腹部大手术、脑卒中、重度肺炎、血液恶性肿瘤重度：3分营养量明显增加：颅脑损伤、骨髓移植、大于APACHE10分的ICU患者

年龄因素评分：大于70岁加1分NRS评分≥3，存在营养风险，有营养支持适应证NRS2002的核心指标来自欧洲的128

RCT当NRS≥3时，应用营养支持使患者受益的比例大于无益的比例灰色：营养支持使患者受益黑色：营养支持无益结论：NRS评分≥3有营养风险，有营养支持适应证KondrupJ,etal.Nutritionalriskscreening(NRS2002):anewmethod

based

onananalysisofcontrolled

clinicaltrials

ClinicalNutrition;2003,22(3):321–336NRS2002是唯一与临床结局相关的筛查工具；

营养受损评分有明确量化指标；疾病严重程度结合到近期接受治疗的创伤程度；简单、易行、准确、方便尤其适合临床医师使用CSPEN推荐对住院患者进行NRS【国家基本医疗保险目录】2009年版-29坚持“肠内营养优先”的理念肠内营养的临床优势降低肝功能损害，预防胆汁淤积；符合消化生理，有利于内脏蛋白质合成和代谢调节，对循环干扰较少改善和维持肠道粘膜结构和功能的完整性，防止肠道细菌易位的发生操作方便，临床管理便利，同时费用也较低EN与PN的比较研究Moore等的研究结果：EN能够增加肝脏蛋白,降低感染率(17%和37%)Lewis等证实早期肠内营养能够降低感染并发症和死亡率,缩短住院时间。Bozzetti发现肠内营养能够降低并发症的发生率、缩短并发症发生时间,感染和非感染并发症危险性分别降低40.8%和26.6%。蒋朱明等120例的RCT结果EN在肝功能、肠粘膜通透性、血浆谷氨酰胺水平和降低医疗费用等方面优于PN我们在老年腹部手术后患者的研究：EN优化肠粘膜通透性和氮平衡，节省费用和缩短住院时间蒋朱明，曹金铎，蔡东联等。肠内或肠外营养对术后患者肝功能、肠通透性、血谷氨酰胺的影响及费用比较。中国临床营养杂志。2002，10（1）朱明炜，韦军民，蒋朱明等。肠内营养改善老年创伤后患者营养代谢和肠粘膜屏障的影响。中华老年医学杂志。2002，21（1）:34-36LewisSJ,EggerM,SylvesterPA,etal.Earlyenteralfeedingversus“nilbymouth”aftergastrointestinalsurgery:systemicreviewandmeta-analysisofcontrolledtrials[J].BMJ,2001,323:1.BozzettiF,BragaM,GianottiL,etal.Postoperativeenteralversusparenteralnutritioninmalnourishedpatientswithgastrointestinalcancer:arandomisedmulticentretrial[J].Lancet,2001,358:1487.外科危重症患者从早期EN获益荟萃分析Marik等：早期EN组感染的发生明显低于延迟EN组,

平均ICU住院时间缩短2.2dHeyland等：早期EN组感染性并发症发生率及病死率均显著下降,ICU住院时间与总住院时间差异无统计学意义VasKen等：机械通气，多中心大样本(4049例),RCT；

早期EN组ICU病死率还是住院病死率方面均明显低于延迟EN组(1811%vs2114%,P=0101;2817%vs3315%,P=01001);28d病死率，APACHEⅡ≥25EN组优势更为明显MarikPE.Earlyenteralnutritioninacutelyillpatients:asystematicreview.CritCareMed,2001,29(12)HeylandDK,etal.Canadianclinicalpracticeguidelinesfornutritionsupportinmechanicallyventilated,criticallyilladultpatients.JPEN,2003,27(5).VasKenEffectsofearlyenteralfeedingontheoutcomeofcriticallyillmechanicallyventilatedmedicalpatients.Chest,2006.PNENENPN80%20%20%80%70年代美国EN与PN的应用比例的变迁90年代ENPN10%90%2000年倡导联合营养支持的方法完全EN临床上存在的现实问题EN实施中遇到的问题：口服全量困难；需要管饲（很多患者不愿接受置管）胃肠道不适症状（如较为严重腹胀发生率超过50%）危重症应激状态下代谢紊乱和胃肠道功能异常没有PN依从性好文献：30％的能量需求由EN提供，可满足对维护肠屏障功能的要求指南:EN<60%的热量需要时，联合PN危重症患者的肠内营养应用2007年全球208个ICU2946例，机械通气,周华等。我国危重症病人营养支持现状调查分析。肠外与肠内营养，2009，16（5）：2592008年国内15个省市，26个ICU443例,联合营养支持有益于危重症患者PN+EN增加了感染风险(OR1.66,95%;CI1.09～2.51,P=0.02)病死率下降(OR0.51,95%;CI0.27～0.97,P=0.04)结论：PN+EN互补作用，维持黏膜屏障功能，弥补能量供给不足，避免长期喂养不足带来的营养不良及感染的风险SimpsonF.ParenteralVS.enteralnutritioninthecriticallyillpatient:ameta-analysisoftrialsusingtheintentiontotreatprinciple.IntensiveCareMed,2005,31(1):12–23.黎介寿院士：“应用全营养支持，首选肠内营养，必要时肠内与肠外营养联合应用”联合营养支持优化结直肠癌手术患者临床结局例数SIRS吻合口瘘感染并发症总并发症术后住院时间总住院费用（万元）对照3010191315.0±7.24.27±2.10

研究304131112.3±6.5

4.15±1.83优化营养支持：住院后先进行营养风险筛查，评分≧3分制定营养支持计划，术前3d完全口服肠内营养素作进行肠道准备

术后肠外联合肠内营养支持唐大年，朱明炜等。有营养风险患者术后肠内、肠外营养支持模式与不经筛查术后全部应用肠外营养对结直肠癌患者结局的影响。中华临床营养杂志，2011,19(6):355-359.重视“发挥药理营养素”的作用谷氨酰胺的生理功能维护/修复肠粘膜屏障功能

（为肠粘膜细胞提供能量，约70%）促进免疫细胞复制，维持免疫细胞功能减少肌肉分解，改善氮平衡，促进蛋白质合成；促进谷胱甘肽合成，减少氧自由基，减轻炎症反应ZhumingJiang,JinduoCao,YuWang,etal.TheImpactofAlanyl-GlutamineonClinicalSafety,NitrogenBalance,IntestinalPermeability,andClinialOutcomeinPostoperativePatients:ARandomized,Double-Blind,ControlledStudyof120Patients.JPEN.1999,23(5):62-66,WilmoreDW.Theeffectofglutaminesupplementationinpatientsfollowingelectivesurgeryandaccidentalinjury.JNutr,2001,131(9):2543添加Gln减轻老年创伤后患者内毒素血症和优化肠屏障功能内毒素血症肠通透性实验P<0.05P<0.05朱明炜等。谷氨酰胺对老年创伤后患者内毒素血症、预后和卫生经济学影响的随机对照研究。中华老年医学杂志。2005，24（8）BRCT,aged,Ala-Gln0.5g/kg/d)

对象：腹部外科手术患者30例，TPN7天补充Gln改善胃肠道肿瘤化疗患者症状严重胃肠道反应发生率化疗后体重幅度比较RCT，48例术后化疗，

方案:5-FU500mg/m2+CF100mg/m2,d1-5.化疗期间给予7dPN（热卡92.0kJ/kg·d，氮0.2g/kg·d，研究组补充Gln双肽0.5g/kg·d彭亦良等。丙氨酰谷氨酰胺双肽肠外营养在胃肠道肿瘤化疗中应用的前瞻性研究。肿瘤，2006，26（7）：682P<0.05P>0.05添加Gln-PN对临床结局影响的系统评价文献：MEDLINE、EMBASE、WebofScience&Cochrane对照临床试验注册数据库,纳入14BRCT，n=587例对象：接受手术患者，比较Gln-PN和标准PN结果：1.Gln能显著缩短住院时间，

与Ala-Gln比较相差约4d（WMD=-3.84;95%CI:-5.40,-2.28;Z=4.82;P<0.001）;

与Gly-Gln比较相差约5d（WMD=-5.40;95%CI:-8.46,-2.33;Z=3.45;P<0.001）2.Gln能显著减少手术患者感染并发症（危险比=0.69;95%CI:0.50,0.95;Z=2.26;P=0.02）WangY,etal.Theimpactofglutaminedipeptide-supplementedparenteralnutritiononoutcomesofsurgicalpatients:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.JPEN.2010,34(5):521-529鱼油脂肪乳主要成份ω-3脂肪酸是EPA的前体物质构成细胞膜脂：保持膜稳定性与流动状态EPA可与花生四烯酸竞争，减少了前列腺素和白三烯的产生降低血小板聚集、平滑肌收缩和白细胞趋化调节炎性细胞因子产生减少免疫功能抑制添加鱼油减轻老年腹部肿瘤术后患者炎症反应

BRCT,60c