危重病人的优化抗菌治疗进展

危重病人的优化抗菌治疗进展

抗感染药物发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素

HowardFlorey

和ErnstChain分离获得青霉素，用于动物试验。青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命。1950’s

大量抗生素用于临床。DiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicolAposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.“Closethebookoninfectiousdisease”“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”USSurgeonGeneralWilliamStewart,1969HarvardMedicalSchoolMaryWilson,1998抗生素时代感染仍是

人类健康的主要“杀手”IIIIIIII新出现或“再出现”的感染性疾病

emergingandre-emerginginfectiousdiseasesHIV/AIDS、Ebola、Hantavirus

新型肝炎、新型克－雅病（疯牛病） 大肠杆菌O157、霍乱O139

环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis…肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热…免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎…细菌耐药愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…

－ESBL、ampC、SSBL、金属酶….

－MDR结核菌…

美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!!

临床关注的耐药问题

ResistancesofClinicalConcerns革兰阳性细菌金匍菌–MRSA,VISA,VRSAVRE

(地理上差别)肺炎链球菌–青霉素和喹诺酮耐药

革兰阴性细菌肠杆菌科－ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类

ResistantbacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransferResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains－寻找新的抗感染药物-新药越来越少－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响－加强抗感染药物的临床管理-分级和分线－合理使用抗感染药物-优化抗菌治疗－优化抗感染药物使用策略-减少抗生素选择性压力－加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播

细菌耐药的临床对策

-MeasurestoResistanceInfectiousDiseasesExpertResourcesInfectiousDiseasesSpecialistsOptimalPatientCareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinical

PharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologists感染性疾病及抗感染治疗感染病和传染病

infectiousdiseasescontagiousorcommunicablediseases感染病科－是否一门专业？

IDspecialistIDdivision－额外的话感染病科－超越了传统意义的学科感染性疾病的诊断、治疗与预防控制感染病临床微生物感控发热病人的诊治微生物致感染病

免疫缺陷人群感染

器官移植等感染控制－减少医感染医院感染诊治配合整合共同提高慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘

后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症

CryptogenicOrganizingPneumonia咳嗽、气短、肺部浸润影抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)

－指南（Guidelines）－限制处方（formularyrestriction）－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）

抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗（combinationtherapy）－优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients指南是优化治疗的有效手段

－改善抗菌药物疗效－避免不必要使用抗菌药物－自动化抗菌药物管理系统

-应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应

-使不良反应发生率降至最低

危重病人优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients1、ClassenDC,PestotnikSL,EvansRS,etal:Adversedrugeventsinhospitalizedpatients.Excesslengthofstay,extracosts,andattributablemortality.JAMA1997;277:301-3064.2、EvansRS,ClassenDC,PestotnikSL,etal:Improvingempiricantibioticselectionusingcomputerdecisionsupport.ArchInternMed1994;154:878-88493限制处方（formularyrestriction）

－限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药性、不良反应以及费用[1]－尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和对医生进行教育则效果更为明显－限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现毒性者(如氨基糖苷类)

－方法学问题-很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物则耐药性可能增加危重病人优化抗感染治疗策略OptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatientsKollefMH,FraserVJ:Antibioticresistanceintheintensivecareunit.AnnInternMed2001:134:298-314在某一预定时间段对于某一用药指征病人采用某一方案，之后的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案。出发点：轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用药物的耐药性，使之在将来的治疗中更有效，减少某一抗生素的选择压力

抗生素轮换策略(AntibioticsRotationorCycling）1、LavinBS:Antibioticcyclingandmarketinginthe21stcentury:Aperspectivefromthepharmaceuticalindustry.InfectControlHospEpidemiol2000;21(Suppl):S32-S35

2、GrusonD,HilberG,VargasF,etal.Rotationandrestricteduseofantibioticsinamedicalintensivecareunit:impactontheincidenceofventilator-associatedpneumoniacausedbyantibiotic-resistantgram-negativebacteria.AmJRespirCritCareMed2000;162:837-8433、RaymondDP,Pelletieetie,CrabtreeTD,etal.Impactofarotatingempiricantibioticscheduleoninfectiousmortalityinanintensivecareunit.CritCareMed2001;29:1101-1108危重病人优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients抗生素干预策略(Antibioticsintervention)针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。针对ESBLS

的发生和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用两个目的－治疗感染/不诱导细菌耐药用于进行抗生素干预药物选择：对主要（被干预）耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对不同目的选择对应药物。不应诱导出其他耐药菌危重病人优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients………..TimecourseNosimplisticpolicy(homogenousprotocoles)HomogenousprotocolRotation/CyclingMixing抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)

－指南（Guidelines）－限制处方（formularyrestriction）－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）

抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗（combinationtherapy）－优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人优化抗感染治疗策略OptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatientsGaininmortalityinPatientsWithSepsisWithout%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med2001;344:699-709.31%25%01020304050607031%25%-6%HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA2002;288:862-87163%53%63%53%-10%AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.63%31%-32%WithEarlygoal47%30%-17%RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)

－指南（Guidelines）－限制处方（formularyrestriction）－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）

抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗（combinationtherapy）－优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人优化抗感染治疗策略OptimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatientsAvoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective应用耐药可能性低的药物－到位！治疗决定个体化耐药的可能性？病人的致病微生物？

病人来源?选择压力用当地的监测资料－不越位！耐药交叉耐药资料De-escalatingstrategy-what?充分治疗？

vs

抗感染药物滥用？

－开始选用能够覆盖可能病原体药物

联合治疗－细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物

对象？－重症感染！选择药物？

－经验性治疗的药物选择原则－特别关注耐药病原体－关注特殊病原体如何实施？De-escalatingstrategy-how?重症感染宿主因素－Hostfactor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病－感染所致临床综合征中枢神经系统－CNS医院获得性肺炎－HAP呼吸机相关肺炎－ventilatorassociatedpneumonnia菌血症－Bacteremia肺炎－pneumonia原发性或不明原因－Primaryorunknown严重软组织感染－Severesofttissue重症感染－病原体和背景高致病性病原体－Highvirulencepathogens金黄色葡萄球菌－S.aureus铜绿假单孢菌－P.aeruginosa化脓性链球菌－S.pyogenes医院获得性感染－Nosocomialinfections病人因素－Patientfactors免疫缺陷－Immunocompromized病情危重－Criticallyill病原体因素－Pathogenfactors高致病性和/或难治性微生物－Virulentand/ordifficulttotreatorganismsSepsisSIRSplusDocumentedInfection重症感染？SevereSepsisSepsisplusorganfailureSepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitationSIRSatleast2ofthefollowingT°>38°Cor<37°CPulse>90beats/minRR>20breaths/minWBC>12,000cells/ml,<4,000cells/mlor>10%immatureformsACCP/SCCMconsensusconference1992MortalityinsepsisMortality(%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMaindeterminantofmortality:Organfailure对象？－重症感染！选择药物？

－经验性治疗的药物选择原则－责任病原体的估计

－特别关注耐药病原体

－关注特殊病原体如何实施？De-escalatingstrategy-how?选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)经验性抗感染治疗－药物选择

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy培养结果前依据基本信息选择抗感染药物

choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原体的关系

associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色结果-与上述病原体是否符合？

Gramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?某些病原体易于造成某些部位的感染

Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection经验性抗感染治疗－药物选择

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy－不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection经验性抗感染治疗－药物选择－BacteriabySiteofInfection感染的病原学抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)

－抗菌药物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－组织特性（血运/炎症）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)耐药性(resistance,specificallylocalresistance)

－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)

－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物选择

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abxrequirements）对象？－重症感染！选择药物？

－经验性治疗的药物选择原则

－责任病原体的估计（医院感染为例）

－特别关注耐药病原体

－关注特殊病原体如何实施？De-escalatingstrategy-how?美国医院感染常见菌群构成的变化经验性抗感染治疗－药物选择－BacteriabySiteofInfectionMicrobiologyofsepsisMartinGSetal.NewEnglJMed2003;348:1546-54经验性抗感染治疗－药物选择－BacteriabySiteofInfection22.9%66.4%绿脓杆菌13.3%肺炎克雷伯杆菌12.2%大肠杆菌8.9%不动杆菌7.7%肠杆菌属7.7%其他内感染致病菌分布比例院张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查，中华医学杂志1991年第71卷第5期院内感染革兰阴性菌分布*汪复，朱德妹等，2003,3*王辉，陈民钧等，2003,3NOSOCOMIALPATHOGENS,ICU:

U.S.,1992-1999BSI,bloodstreaminfection;CNS,coagulasenegativestaphylococci,HAP,hospitalacquiredpneumonia;UTI,urinarytractinfection

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌

ICUPatients

Non-ICUPatients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.结构分类功能分类名称 来源水解底物CA抑制代表酶(Ambler)(Bush) 丝氨酸-LamC1 头孢菌素酶染色体头孢菌素－ AmpCA2a 青霉素酶质粒青霉素类＋ G+菌中青霉素酶（PC1）2b 广谱酶质粒青霉素类＋ TEM-1，2、SHV-1

头孢菌素SHV-1,ROB-1

2be 超广谱酶质粒青霉素类＋ TEM-3∽29,SHV-2∽9I/II/III/单环

2br 耐酶抑制剂广谱酶质粒青霉素 ＋TEM30-61,TRC-1，SHV102c 羧苄青霉素酶质粒青霉素＋ PSE-1/3/4、CARB-3

羟苄西林BRO-1,-22e 头孢菌素酶染色体头孢菌素＋ 头孢菌素诱导酶Cxase2f 非金属碳青霉烯酶染色体PC/头孢菌素＋IMI-1,NMC-A、Sme-1/碳青霉烯

D2d 氯唑西林酶质粒青霉素/林氯西林＋/－ OXA-1~OXA15,PSE-24 青霉素酶染色体青霉素－ Zinc-LamB3 金属酶染色体全部B内酰胺类－ IMP-1,CcrA,L-1β

内酰胺酶分类及其特性AmpC治疗原则对严重感染,首选碳青酶烯类也可以应用四代头孢菌素对一般感染或严重感染病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素ExtendedSpectrumb-Lactamases(ESBLs)质粒介导被酶抑制剂所抑制克雷伯菌属和大肠杆菌常见所有肠杆菌科,以及其它GNR>100种以上底物亲和性不同TEM,SHV,CTX产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药常规检测时可表现为敏感ESBLsinChinaSENTRYdata1:大肠杆菌－ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌 >20%CTX-M-3和CTX-M-14最常见2、3华山医院,1000菌细菌4:51%－肺炎克雷伯菌24%－大肠杆菌多为CTX-M和TEM1BellJM,DiagMicrobiolInfectDis2002;1932LiCR,IntJAntimicrobagent2003;5213MundayCJ,IntJAntimicrobAgent2004;1754XiongZ.DiagMicrobiolInfDis2002;195

ESBL 治疗原则针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素

b-内酰胺类/酶抑制剂？？三、四代头孢菌素？

2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。体外敏感的头孢菌素能否治疗产ESBLs细菌感染？？？？Whyshouldproducersbeconsideredresistanttoallpenicillinsandcephalosporins?接种效应－Inoculumeffect

高接种量时，MIC明显增加动物试验研究－Animalstudies失败:头孢菌素>b-内酰胺酶抑制剂复合制剂>卡巴配能病人资料接种效应（Inoculumeffect）多种因素会影响药物敏感性测试的结果－接种细菌量的多少实验室中－检测MIC时常用浓度为105CFU/ml的接种量临床中－菌血症患者体内的病菌浓度一般为103–104

CFU/ml组织感染的病菌浓度为105–107

CFU/ml

脑膜炎的病菌浓度为107–108

CFU/ml。接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时出现耐药的可能性也较大当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MIC会有改变抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为－接种效应标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（ug/ml）ThomsonKS,etal.Cefepime,piperacillin-tazobactam,andtheinoculumeffectintestswithextended-spectrumbeta-lactamase-producingEnterobacteriaceae.AAC,2001;45(12):3548-5422>1024256>1284644TEM-10PAB-C104225632>1284>102416TEM-3PAB-C34212832>1284>102432TEM-4PAB-C425643216>128851232SHV-2PAB-C148251232>128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C436421024256>1288>102464SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟头孢曲松酶菌株在细菌不同接种物情况下的药物MIC值（ug/ml）美罗培南1051070.030.030.030.030.030.060.030.060.030.030.030.030.030.06接种效应－启示严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而碳青霉烯和酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦）对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠这是为什么NCCLS规定：“凡是产ESBLs的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药”的原因每个药物都有“接种效应”！！中国ESBL以CTX-M型为主！产ESBL细菌抗菌药物疗效

AntibioticTherapyinthePresenceofanESBL-producingOrganism碳青霉烯显著降低产ESBL肺克菌血症的14天病死率碳青霉烯单药优于喹诺酮或菲碳青霉烯的β-内酰胺类产ESBL细菌菌血症在5d内应用碳青霉烯显著降低病死率PatersonDLetal.ClinInfectDis.2004;39:31-37.BLIC=β-lactam/β-lactamaseinhibitorcombinationAMG=aminoglycosideNoAbx=noantibioticsDe-Escalation:AMulti-centerExperience398VAP,20研究中心降阶梯指之一或两者:用药数量减少,抗菌谱缩窄碳青霉烯>头孢吡肟>pip/taz>喹诺酮22.1%降阶梯,15.3%升阶梯57铜绿:13降阶梯,14升阶梯检出病原体降阶梯达26.8%，否则6.5%恰当治疗降阶梯达27.1%，否则16.6%(p=0.01)KollefMH,MorrowLE,NiedermanMS,etal.

Chest2006;129:1210-1218

De-escalationReducesMortality,EscalationIncreasesMortalityIMP及MEP为相似药均对青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力均对大部分超广谱β-内酰胺酶稳定ESBLsAmpCOXA均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌均为治疗革兰阴性菌严重感染最有效的一线经验用药之一均为抗绿脓杆菌药－争论的焦点！！绿脓杆菌的耐药机制外排泵亢进

MEP IMP泵A

MexA-MexB－OprM过度表达 + +/-泵B

MexE-MexF－OprN过度表达 + -外膜通透性下降（OprD缺损） + +++酶天然来源碳青霉烯酶（L1）（嗜麦芽） ＋ ＋获得性碳青霉烯酶B类（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1 + ＋＋A类：NMC-A、KPC-1、GES-2等 + +D类：OXA23-27、40、48、54 + +C类：AmpC － －PBPs的变异－美罗培南与PBP2及PBP3亲和力更强；亚胺培南对临床分离的铜绿假单孢菌PBP4亲和力下降（意义？）这些差别引起了“争论”亚胺培南：选择出OprD缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及β-内酰胺类美罗培南：我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子：OprD、泵出系统同时出现两个突变的频率是<10-14，而非<10-7中国细菌耐药监测研究

（2000－2001）李家泰李耘王进及中国细菌耐药监测研究组2001年细菌耐药率北京协和医院检验科细菌室美罗培南对G-菌具有很强的抗菌活性

－对铜绿假单胞菌保持了最高的敏感性（94.8%),高于亚胺培南（86.9%)

－对其它G-菌（除嗜麦芽窄食单胞菌和黄杆菌外）的敏感性几乎都在95％以上；－对大肠和肺克的MIC90值为亚胺培南的1/16-1/8。总结CMSS（2003～2004）:总结所有肠杆菌科细菌：碳青霉烯类保持非常高的敏感率（99％）美罗培南的MIC分布比亚胺培南低4-16倍。ChinJLabMed,December2005,Vol28,No.12绿脓假单胞菌：

只有美罗培南敏感率超过80％（84.0%）明显优于亚胺培南(72.5%)鲍曼不动杆菌：

碳青霉烯类敏感性仍为最高洋葱伯克霍尔德菌：

美罗培南敏感性最强，亚胺培南最弱产ESBL细菌感染的危险因素Prospectiveobservationalstudyof455episodesofK.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitals30.8%nosocomial,43.5%inICUwithESBL’sESBLs危险因素:先期使用氧亚氨基β-内酰胺类抗菌药物(过去14天内使用>2d)(OR=3.9).

没有ESBL危险：碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类其它危险因素:TPN,

肾功衰竭,烧伤

Patersonetal:AnnInternMed2004;140:26-32.VAP细菌学:抗菌药物使用与耐药菌感染的关系135次VAP,57%由于潜在耐药革兰阳性或阴性菌所致55%年感染,31%只有革兰阳性菌,42%只有革兰阴性菌分为4组:MV时间(<or>7days),先期抗菌药物如MV<7d,先期没有用抗菌药物(n=22),无MDR细菌如MV>7d,+先期应用抗菌药物(n=84),59%细菌为MDR.

抗假单孢菌治疗＋万古霉素有效率>80%Trouilletetal:AJRCCM1998;157:531RecentAntibioticTherapyandPseudomonalResistanceTrouilletJLetal.ClinInfectDis.2002;34:1047-1054.铜绿VAP:34株派拉西林耐药;101株派拉西林敏感发生VAP15天内使用抗菌药物

（亚胺培南,3代头孢和喹诺酮)增加铜绿假单孢菌对同种药物的耐药性aP=.0009 bP=.003

cP=.001 dP=.05影响细菌学的修正因子革兰阴性肠杆菌住护理院、基础心肺疾病、多种内科合并症近期抗感染药物治疗铜绿假单孢菌结构性肺病(支扩)糖皮质激素(>10mg强的松/天)过去的一个月使用广谱抗生素>7天营养不良厌氧菌－误吸因素

－易患因素：老年、脑血管病－临床综合征：吸入性肺炎、坏死性肺炎、肺脓肿、脓胸、支气管扩张、肺孢子菌－免疫缺陷宿主－相对特异的临床表现结核分枝杆菌影响细菌学的修正因子肺孢子菌肺炎江永林对象？－重症感染！选择药物？

－经验性治疗的药物选择原则－责任病原体的估计

－特别关注耐药病原体

－关注特殊病原体如何实施？De-escalatingstrategy-how?怀疑HAP,VAP或HCAP取得LRT标本培养(定量或者半定量)&显微镜检查48-72Hs临床改善

降阶梯治疗，如果可能.治疗7-8天和再评估寻找其它病原体,并发症,其它诊断或者感染部位2&3天:培养结果&临床反应评估:(体温,WBC,胸部X线片,氧和，脓痰,血液动力学改变以及器官功能）是无除非临床怀疑程度低或者LRT标本显微镜检查阴性，应开始经验性抗感染治:ATS分组和当地微生物学资料培养-考虑停药调整抗感染方案,寻找其它病原体,并发症,其它诊断或者感染部位培养+培养+培养-评估治疗无效者WrongOrganismDrug-resistantpathogen(bacteria,mycobacteria,virus,fungus)InadequateAntimicrobialTherapyComplicationEmpyemaorLungAbscessClostridiumdifficileColitisOccultInfection,DrugFeverWrongDiagnosisAtelectasis,PulmonaryEmbolus,ARDS,*PulmonaryHemorrhage,UnderlyingDisease,Neoplasm*ARDS=adultrespiratorydistresssyndromeATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.用CPIS判断VAP病情变化63例机械通气>72hrs病人证实VAP：血培养或BALF培养.CPIS测定:VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7CPIS增加－VAP-3～VAP，然后明显下降(p<0.001)－30例存活者下降明显－33例死亡者下降不明显CPIS中,只有PaO2/FIO2

能在VAP+3预示生存和死亡－Lunaetal:CritCareMed2003;31:676-682－Lunaetal:CritCareMed2003;31:676-682SimplifiedClinicalPulmonaryInfectionScoreCPIS演变Overall(n=63)Non-survivors(n=33)Survivors(n=30)抗感染是否充分与CPIS抗感染治疗充分抗感染治疗不充分抗感染治疗不充分抗感染治疗充分通过降阶梯策略实现VAP单药治疗开始联合治疗,通过降阶梯策略达到单药治疗

铜绿感染－联合氨基糖苷并不好于单药,但为确保广覆盖初始建议使用。5天后停用氨基糖苷类改为单药治疗尽管氨基糖苷类存在诸多问题(穿透性,毒性),但是其它方案(喹诺酮//beta-内酰胺类)尚未证实■非铜绿感染－一旦明确病原学降阶梯为单药治疗下列药物单药治疗恰当,但包含重症肺炎的研究不多－环丙,亚胺培南(FinkMP,etal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38:547-557.)

－美罗培南,头孢吡肟，pip/taz，包括大剂量左氧氟沙星

（ClinTher2003;25:485）培养阴性时如何施行降阶梯策略?预计没有耐药菌－用已知有效的单药治疗临床观察和培养阴性结果回顾性诊断否定肺炎－停药膨胀不全充血性心力衰竭应用临床治疗缩短疗程抗菌药物管理策略(AntibioticManagementStrategies)

－指南（Guidelines）－限制处方（formularyrestriction）－抗生素轮换(AntibioticCycling)－抗生素替换/干预策略(substitution/intervention）

抗菌治疗策略(AntibioticTherapyStrategies)

－降阶梯治疗策略（De-EscalationTherapy－短程治疗策略(short-coursetherapy)－联合治疗（combinationtherapy）－优化药动学/药效学原则（OptimizingPK/PDprinciples）－消除定植策略（AntimicrobialDecolonizationStrategies）

危重病人优化抗感染治疗策略Optimizingantimicrobialtherapyincriticallyillpatients抗菌治疗的疗程：8vs.15DaysofAntibioticTherapy

Ventilator-AssociatedPneumonia前瞻,随机,双