临床试验设计与方案撰写

临床试验设计与方案撰写段俊国国家中药临床试验研究中心（成都）成都中医药大学临床医学院/附属医院2012.9.20循证医学

evidence-basedmedicine,EBMEBMRCTGCP随机对照试验randomizedcontrolledtrial,RCT

临床试验管理规范GoodClinicalPractice,GCP循证医学证据可靠性分级可靠性分级证据来源评价LevelⅠ按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta分析可靠性最高，可作为金标准LevelⅡ单个大样本随机对照试验结果有较高的可靠性，建议采用LevelⅢ设有对照组但未用随机方法分组的研究有一定的可靠性，可以采用LevelⅣ无对照的系列病例观察可靠性较差，可供参考LevelⅤ个案报道和专家意见(非前瞻性、非随机、无对照)可靠性最差，仅供参考证据分级新九级可靠性证据的类型、研究的设计、方案实施的严谨性和生物统计学的应用传统医学与循证医学的差异

传统医学循证医学1证据来源动物实验、体外实验等实验室研究零散临床研究、过时的教科书临床研究2收集证据不系统不全面系统全面3评价证据不重视重视4判效指标实验室指标的改变仪器或影像学结果（中间指标)病人最终结局（终点指标）5治疗依据基础研究/动物实验的推论个人临床经验当前可得到的最佳临床研究证据6医疗模式疾病/医生为中心病人为中心医学研究设计

临床试验内容提要临床试验的特点临床试验的有关法律法规临床试验的基本流程临床试验的分期临床试验的设计临床试验的实施临床试验的数据管理临床试验的统计分析临床试验总结报告1.临床试验的特点伦理性社会性主观性具体表现为：研究对象的同质性差依从性差可控性差1.1临床试验与临床治疗的区别临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。2临床试验的有关法律、法规(1)中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定2.1法律、法规中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料项目要求药品补充申请注册事项及申报资料要求GLP(GoodLaboratorialPractice):

药品非临床研究质量管理规范GCP(GoodClinicalPractice):

药品临床试验质量管理规范GMP(GoodManifactorialPractice):

药品生产质量管理规范GAP

(GoodAgriculturePractice):

中药材生产质量管理规范GSP(GoodSupplyPractice):

药品经营质量管理规范2.2新药研究的有关管理规范2.3各类指导原则生物统计学指导原则中药新药临床研究指导原则2.4主要技术参考国家食品药品监督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美国食品与药品监督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用药品注册技术规定国际协调会议

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC批准研究基地研究人员4.新药的临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。5.临床试验的设计5.1试验设计方案(Protocol)5.2常用的试验设计方法5.3样本含量的要求5.4对照组的设置5.1试验设计方案的基本格式首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录(参考文献等)入组标准和排除标准例目的：控制试验对象的同质性。实例：在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：入组标准①年龄18～65岁，性别不限；②有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；③有以下周围神经病临床表现其中两项者：

(a)双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感和/或感觉过敏、自发疼痛等)(b)双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉)(c)肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩

(d)肌腱反射减退或消失。④电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；⑤患者在知情同意书上签字。排除标准①其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等);②亚临床神经病;③心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者;④其他原因所致的肌无力、肌萎缩;⑤过敏体质或有过敏病史者;⑥正参加其他临床研究的病例;⑦妊娠期妇女。5.2常用的试验设计方法平行组设计(parallelgroupdesign)

交叉设计(cross-overdesign)

析因设计(factorialdesign)

成组序贯设计(groupsequentialdesign)

5.3样本含量的要求药品注册管理办法(试行)第二十七条药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。药品注册管理办法中样本含量的最低要求Ⅰ期：试验组20~30例Ⅱ期：试验组100例Ⅲ期：试验组300例Ⅳ期：试验组2000例。生物利用度试验：19～25例；等效性试验：100对。

药品注册管理办法中样本含量的最低要求避孕药Ⅰ期20～30例Ⅱ期100对6个月经周期的随机对照试验；Ⅲ期1000例12个月经周期的开放试验；Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。药品注册管理办法中样本含量的最低要求已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。5.4临床试验中对照组的设置安慰剂对照(placebocontrol)

阳性药物对照(active/positivecontrol)

多剂量对照(dose-responsecontrol)空白对照(no-treatmentcontrol)

外部对照(external/historicalcontrol)

5.4.1安慰剂对照(placebocontrol)优点(advantage)：

1.能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；

2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)：

1.伦理方面

2.延误病情5.4.2阳性药物对照(Activecontrol)优点(advantage)：

1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，更能肯定试验药物的疗效和安全性。缺点(disadvantage)：需要做等效性检验，故需较大的样本。5.4.3剂量-反应对照(Dose-responseControl)优点(advantage)：符合伦理，易被接受；盲法比安慰剂对照试验容易实施；可以提供最优剂量或适应范围。缺点(disadvantage)：在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。5.4.5外部对照(externalcontrol)优点(advantage)：

所有的受试者都接受同一个试验药物，所以试验设计更趋简单，易行。缺点(disadvantage)：可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，仅适用于极个别(特殊)情况。5.4.6加载试验

试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。6临床试验的实施随机化盲法多中心临床试验6.1随机化：避免偏性的常用方法随机：机会均等。三方面的含义：抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)分层随机化(stratifiedrandomization)

6.2盲法：避免主观性的有效措施观察者方：研究者参与试验效应评价的研究人员数据管理人员统计分析人员被观察者方：受试对象亲属或监护人6.2.1设盲水平双盲(doubleblind)

观察方与被观察方均处于盲态单盲(singleblind)

被观察方均处于盲态开放试验(Openlabel)、非盲

不设盲6.2.2必须使用双盲设计

当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。6.2.3双盲临床试验的盲态保持病人入组研究者对病人的观察治疗登录病例报告表研究人员对病人疗效和安全性的评价监查员的检查数据的录入计算机和管理统计分析6.2.4破盲任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breakingofblindness)疗效破盲不良反应破盲破盲率超过20％时，双盲试验失败。6.2.5紧急揭盲技术－－应急信件为每一位患者准备一个应急信件。6.2.6安慰剂技术安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。6.2.7胶囊技术如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。6.2.8双盲双模拟技术试验药品阳性对照药品6.2.8(续)双盲双模拟例试验药品阳性对照药品试验药品安慰剂阳性对照药品安慰剂6.2.8(续)双盲双模拟例试验组：试验药＋对照药的安慰剂对照组：阳性对照药品＋试验药安慰剂6.3多中心临床试验多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。6.3.1多中心临床试验的特点多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例。6.3.2多中心试验中易发生的问题

1统一步调，绝不能各做各

2保证质量，统一标准

3数据的搜集、保管、与处理

4中心间差异：中心数不宜过多

5小样本偏倚：各中心不能少与20对6.3.3多中心试验的规范要求试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。各中心同期进行临床试验。各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。6.3.3(续)多中心试验的规范要求根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。加强监查员的职能。临床试验结束后，起草总结报告。7临床试验的数据管理基本要求完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。由统计学专业人员与数据管理员负责忠实于原始数据方便统计分析7.1责任负责临床试验的统计学家及有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道：建立数据库的方法原始CRF资料与数据库文件的一致性7.2数据管理计划指定一有资格的数据管理员CRF在数据管理前的检查详细的编码表方便记忆的变量名与文件名按需产生的派生变量(合计、平均、中位数等)录入数据的自动控制与逻辑检查CRF中文字信息的处理缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标)数据质疑方法及日志每个阶段数据管理的报告质量控制的细节，数据管理计划的修改或补充时间表时间管理软件与硬件数据格式的转换数据管理的中期报告7.3资料传输的轨迹原始数据及CRF的传交轨迹质疑数据的处理过程错误数据的更正、说明数据库交给统计学家后，发现错误如何处理不在数据库中的信息说明7.4软件与程序软件数据录入软件数据文件的结构及格式核查数据的软件及方法程序的检查录入数据程序的检查(包括屏幕设计)核查数据程序的检查数据格式转换程序的检查7.5技术问题双份录入人工核查(执行人、变量、容许错误率、处置办法)数据编码的检查错误数据的更正方法与说明7.6数据的安全性问题数据锁定，确保安全，备份数据稽查时间、轨迹的文件说明使用数据库的权限存档7.7其他相关问题确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员数据列表揭盲时间7.8关于数据库的报告需提供如下信息：关于数据库结构、域名的详细报告实验室数据的参考值范围用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明各阶段数据核查的错误率的详细报告未解决的质疑数据清单未在数据库更正的质疑数据或错误的说明电子版本数据库的存放位置说明7.9统计学家与数据管理员数据管理计划必须得到统计学家的认可；数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家；统计学家须在数据锁定前对数据进行检查；统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题应及时告知数据管理员；统计学家有责任在统计分析报告中说明数据库管理中遇到的问题。8临床试验的统计分析统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；8.1统计分析计划必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。例注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验统计分析计划统计分析计划例

注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照

II期临床试验统计分析计划病例数及脱落情况人口统计学基线情况有效性分析安全性分析(安全性数据集)根据II期临床试验结果估计

III期临床试验的样本含量2.1性别分布的比较(确切概率)2.2年龄的比较(t检验)2.3体重的比较(分性别)(t检验)2.3身高的比较(分性别)

(t检验)3.1既往史积分的比较(t检验)3.2开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3梗塞面积的比较(t检验)3.4疗前ESS评分的比较(t检验)3.5疗前ADL评分的比较(t检验)临床试验设计方案的撰写临床试验方案设计的重要性确保受试者的权益和确保临床试验的科学性试验能否顺利进行结果是否正确、结论是否可靠获得知情同意

临床试验方案（Protocol）详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明遵守《赫尔辛基宣言》原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德三要素实验设计的三要素受试对象处理因素实验效应受试对象实验效应处理因素临床试验方案（Protocol）由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期GCP规定了临床试验方案应包括的内容临床试验研究方案的内容（I）临床试验的题目(首页）方案内容摘要研究背景试验的目的试验的总体设计受试者的入选标