病例对照研究(临)

授课人：潘海峰单位：安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系地址：合肥市梅山路81号Email：panhaifeng1982@病例对照研究

Case-controlstudy

流行病学流行病学研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学产生假设检验假设验证假设引言病例对照研究（case-controlstudy）是最常用的一种分析流行病学研究方法，也是识别罕见疾病相关因素唯一可行的研究手段，在病因研究中发挥着重要作用。早在19世纪40年代就提出了病例对照研究的概念，20世纪中叶以来病例对照研究的理论方法及应用得到空前发展。第一节概述第二节研究实例第三节研究设计与实施第四节资料的整理与分析第五节偏倚及其控制第六节优点与局限性目录

一、概念二、基本原理与特点三、用途四、类型第一节概述一、概念病例对照研究（case-controlstudy）是按照疾病状态或某种卫生事件，将研究对象分为病例组和对照组，分别追溯其既往（发病或出现某种卫生事件前）所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与因素之间有无关联及关联强度大小的一种观察性研究。二、基本原理以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联统计分析研究人群结论病例组对照组回顾性

a

暴露

c非暴露b暴露

d非暴露病例对照研究示意图时间顺序

病例对照研究的特点观察法暴露为客观存在，无人为干预设立对照与描述性研究相区别由“果”及“因”先有疾病，后追溯可能与疾病有关的危险因素，回顾性研究方向论证强度“果→因”，不能确证疾病与暴露的因果关系，可为队列研究提供病因研究的线索和方向三、用途1、广泛探索影响因素2、深入检验某个或某几个病因假说

3、研究健康状态等事件发生的影响因素4、疾病预后因素的研究

5、临床疗效影响因素的研究从众多与疾病或卫生事件发生相关的可疑因素中，筛选相关因素，特别是对病因不明的疾病进行可疑因素的广泛探索是病例对照研究的优势。1、广泛探索影响因素在描述性研究或探索性的病例对照研究初步形成了病因假说的基础上，可进一步进行病例对照研究加以检验假设。2、深入检验某个或某些病因假说如在发现吸烟与肺癌有关的基础上，深入调查吸烟量、吸烟年限、吸烟方式、戒烟历史等有关吸烟的详细情况，以验证吸烟与肺癌有关的病因假设。将研究扩大到与疾病和健康状态相关的医学事件或公共卫生事件的研究，如进行意外伤害、老年人生活质量、中学生问题行为、肥胖与超重、基因异常表达等相关因素的研究，为制定相应卫生决策提供依据。3、研究健康状态等事件发生的影响因素同一疾病可有不同的结局。将发生某种临床结局者作为病例组，未发生该结局者作为对照组，进行病例对照研究，可以分析产生不同结局的有关因素，从而采取有效措施，改善疾病的预后，或者对影响预后的因素作出正确的解释。4、疾病预后因素的研究同样的治疗方法对同一疾病治疗可有不同的疗效反应，将发生和未发生某种临床疗效者分别作为病例组和对照组进行病例对照研究，以分析不同疗效的影响因素。5、临床疗效影响因素的研究四、研究类型（一）非匹配病例对照研究（二）匹配病例对照研究（一）非匹配病例对照研究从设计规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量研究对象对照组人数≥病例组人数选择对照没有特殊规定实施较方便，能获得较多信息适用广泛筛选、探索可疑危险因素，即探索性病例对照研究例如，欲探讨某社区45岁以上人群脑卒中发生的危险因素，可将该社区45岁以上的全部脑卒中病人和非病人或其随机样本作为研究对象进行研究。思考进行吸烟与肺癌关系研究，若因某种原因，肺癌组以女性患者较多，而对照组以男性占多数，结果显示吸烟与肺癌无关。研究对象的选择有问题，即女性患者吸烟比例较低，而男性较高。性别分布在两组不均衡，产生混杂作用采用匹配，可控制混杂偏倚对结果的影响匹配（matching）又称作配比，是指所选择的对照在某些因素或特征上与病例保持一致。这些因素或特征又称为匹配因素或匹配变量，例如年龄、性别、居住地等。匹配的目的是去除这些因素和特征对研究结果的干扰，从而更正确地说明所研究因素与疾病的关系，提高研究的效率。根据匹配方式不同，可分为成组匹配和个体匹配两种形式。（二）匹配病例对照研究成组匹配（categorymatching）又称频数匹配（frequencymatching），是指对照组具有某种或某些因素或特征者所占的比例与病例组一致或相近，即病例组与对照组之间在某些因素和特征的分布一致或接近。成组匹配病例对照研究如病例组男女各半，对照组的性别构成比也应接近1:1。个体匹配病例对照研究个体匹配（individualmatching）是指以个体为单位使病例和对照在某种或某些因素或特征方面相同或接近。1个病例匹配1个对照，这种情况叫配对（pairmatching）。如果对照易得而病例罕见时，也可以1个病例匹配多个对照，如1:2、1:3、……1:R。由Pitman效率递增公式2R/(R+1)可知，随着R值的增加效率也在增加，但增加的幅度越来越小，因此R值一般不超过4。

第二节研究实例案例一研究背景上世纪二十年代后，许多国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，尤其是工业发达的国家肺癌的死亡率增长更为明显多数研究认为肺癌死亡率升高的原因与吸烟、吸入污染的空气以及职业性因子有关研究背景针对上述问题，Doll和Hill采用病例对照研究方法进行了吸烟与肺癌关系的研究研究对象病例组：选择1948年至1952年间在伦敦20家医院确诊的肺癌病人为病例组对照组：选择了两种对照，一种以胃癌、肠癌等非呼吸系统肿瘤病人作为癌对照，另一种为非癌症病人对照。采用1:1配对设计，要求对照与病例在同期、同一医院住院，且在年龄、性别、民族，职业、经济生活条件、社会阶层等方面同病例一致或相近研究因素本研究的目的是探讨吸烟与肺癌的关系，针对研究目的拟定了调查表，主要包括：询问调查对象一生中是否吸过烟开始吸烟的年龄每日平均吸烟量最大吸烟量吸纸烟还是吸烟斗或吸雪茄或两者均吸是否戒烟，戒烟的年龄等结果肺癌病人比对照者吸烟多，吸烟量大，吸纸烟者发生肺癌的危险性比吸烟斗者更大全部研究对象的研究结果显示，吸烟是肺癌发生的危险因素（OR=2.97，OR95%CI=1.82-4.85）针对吸烟率较高的男性进一步研究显示两者间的关联强度更大（OR=8.71,OR95%CI=4.55-16.67），且随着吸烟量增加，肺癌发生的危险性增大（χ2趋势=40.01，P<0.05）这些结果先后在伦敦和英国其他地区重复回顾调查，均得到一致性结果结论吸烟与肺癌有关，是肺癌发生的危险因素JAMA纪念发表吸烟与肺癌关系的研究60周年案例二研究背景美国Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现:1966～1969年收治7例阴道腺癌患者7例年龄在15～22岁，而过去此类患者年龄均大于25岁，平均年龄为60~65岁之间7例全是腺癌阴道癌占女性生殖系统癌的2%，主要为鳞状上皮癌，毛膜上皮癌，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见研究步骤Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的１例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行调查，经统计学处理后的主要结果见下表阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果研究结果比较的因素中，只有3个因素的差别有显著性母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗(P<0.00001)母亲以前流产史(P<0.01)此次怀孕阴道出血史(P<0.05)因有后2个因素存在才使用己烯雌酚治疗结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加

一、确定研究目的与类型二、确定研究因素三、确定研究对象四、估计样本量五、资料的收集第三节设计与实施

一、确定研究目的与类型研究目的的确定是制定研究计划的核心和指导思想。根据疾病发生的特点、既往研究的结果或临床工作中需要解决的问题，结合文献复习，提出明确的研究目的。

研究类型的确定根据研究目的确定适宜的研究类型，例如，研究目的是广泛探索疾病危险因子，可以采用不匹配或频数匹配。根据病例数量选择研究类型，如果所研究的是罕见病，或所能得到的符合规定的病例数很少，则选择个体匹配，特别是选择1:R的匹配方法，以获得较高的检验效率。根据对照与病例在某些重要因素方面的可比性要求，比如病例的年龄、性别构成特殊，随机抽取的对照组很难与病例组均衡可比，以选择个体匹配为宜。

二、确定研究因素1、研究因素的确定2、研究因素的规定3、研究因素的收集

1、研究因素的确定根据研究目的或具体目标确定研究因素（或变量），尽可能保证“精而全”，即与目的有关的变量绝不可少，与目的无关的变量一个也不纳入。一般可通过描述性研究、不同地区和人群中进行的病例对照研究、临床观察或其它学科领域提出的研究线索等来确定研究因素。

2、研究因素的规定研究因素一旦确定以后，必须对每项研究因素的暴露或暴露水平作出明确而具体的规定。尽可能采取国际或国内统一的标准，以便交流和比较，如吸烟规定为每天吸烟至少一支且持续一年以上，否则即不视为吸烟。涉及某些生物学指标的测定方法、结果判断等，均应有明确统一的标准。研究者也可根据实际情况作出具体的、操作性较强的规定。

3、研究因素的收集病例对照研究将所确定的研究因素归纳于调查表中，每个研究对象的暴露及疾病的信息均应准确记录于调查表，病例和对照须采用相同的调查表。除死亡病例外，一般由研究对象本人来回答有关问题，并要求调查者采用同等认真的态度完成病例和对照暴露的测量和资料的收集。研究因素的收集方法主要有个别访谈、电话访谈、信访、查阅记录、现场观察及环境和人体生物学材料的检测等。收集资料是否准确可靠关系到研究结果和结论的真实性。

三、确定研究对象（一）病例的选择（二）对照的选择

（一）病例的选择1、选择原则2、病例的类型3、病例的来源

1、病例选择的原则代表性：即选择的病例应足以代表产生病例的靶人群中的全体病例诊断明确：选择病例时，必须对所研究疾病的诊断标准作出明确的规定，所有病例都应符合严格的诊断标准

2、病例的类型病例类型有新发病例、现患病例与死亡病例首选新发病例回忆信息较真实、可靠。新发病例刚刚发病，调查时间最接近暴露时间提供的暴露信息未受到生存因素影响有较大把握辨别暴露因素与疾病的时间关系

3、病例的来源病例来源医院为基础社区为基础优点方便可行、节省费用合作性好信息较完整、准确对于罕见病有时是唯一可行的方法代表性较强缺点容易发生选择偏倚可行性差：不易得到调查对象依从性差工作量和难度加大

（二）对照的选择1、选择原则2、对照的形式3、对照的来源

1、对照的选择原则对照的恰当与否是病例对照研究成败的关键！对照的选择原则：经过相同诊断被确认为不患所研究疾病与病例组具有可比性代表性不能患有与所研究疾病有共同病因的疾病思考如研究吸烟与肺癌关系，能否以慢性支气管炎病人作为对照？不能，因为吸烟同时是这两种病可能病因，实际上将吸烟进行匹配，低估吸烟对肺癌作用。

2、对照的形式选择对照时主要采取匹配与非匹配两种方式。匹配的目的主要是提高研究效率，其次是控制混杂因素的干扰。因此，在条件许可时尽可能采取匹配的方式选取对照。如果病例和对照的来源都较充分，则以配对为佳；如果病例少而对照相对易得，则可采用一个病例匹配多个对照的办法。

匹配的注意事项确定匹配因素时，应当根据研究的疾病而定，并不是越多越好。欲作为病因探索的因素不可作为匹配因素。匹配变量必须是已知的混杂因素（confoundingfactor），或至少有充分理由怀疑为混杂因素，否则不应匹配。如果将不起混杂作用的因素作为匹配变量进行匹配，将导致匹配过度（over-matching），不仅会丢失某些重要信息，而且会增加选择对照的难度和工作量。

3、对照的来源一个或多个医疗机构中诊断的其他病例社会团体人群中的非该病病例或健康人社区人口中的非病例或健康人群邻居对照：控制社会经济地位的混杂作用同胞对照：控制早期环境和遗传因素的混杂作用配偶对照：控制成年期环境的影响四、估计样本量病例对照研究中影响样本大小的主要因素研究因素在对照人群（对照组）中的估计暴露率（p0）。研究因素与疾病关联强度的估计值，相对危险度（RR）或暴露的比值比(OR)。假设检验的显著性水平，即第I类错误的概率（α）。检验的把握度（1－β），β为第Ⅱ类错误的概率。五、资料收集资料收集在病例对照研究中十分重要，方式方法不恰当，收集的资料就不可靠，统计处理无法纠正的系统误差资料来源医院病案记录疾病登记报告等摘录出生、健康体检记录致病因素数据需检测病人的标本或环境获得询问调查获得

第四节资料的整理和分析资料的整理原始资料的核查纠正错误或补救不足，尽可能保证资料准确性与完整性。研究者可全面熟悉资料，便于安排整理、分析工作。资料的分组、归纳并输入计算机使原始资料系统化和条理化，注意资料输入的准确性。资料的分析描述性分析描述一般特征描述病例或对照组的性别、年龄、疾病类型等的分布情况。均衡性检验对病例和对照组的性别、年龄、疾病类型等特征进行均衡性检验，以考核、判断病例组和对照组的可比性，若差异有统计学意义，在分析时应考虑其对研究结果的影响。资料的分析推断性分析——分析暴露与疾病的关联及强度将资料整理成表格形式；病例和对照组暴露比例差异的显著性检验；即回答E和D是否有联系？估计暴露因素疾病之间的联系强度；结果解释。可能存在哪些偏倚？得出什么结论？

暴露因素病例组对照组合计有aba+b=n1无cdc+d=n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t病例对照研究资料整理表（一）不匹配资料分析——最基本形式χ2检验检验病例组与对照组暴露率的差异OR（Oddsratio）计算与可信限的估计及意义

病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值

危险度(Risk)24个人滑雪，6个人摔倒则滑倒的危险度

=6个摔倒的人/24个滑雪人=6/24=0.25=25%∴Risk=关注事件的数量/观察对象的总数比值(odds)24个人滑雪，6个人滑倒比值(odds)是指事物发生的可能性与不发生的可能性之比

odds=6个滑倒的人/18个没有滑倒的人=0.33（不采用百分比%）∴Odds=关注事件的数量/不关注事件的数量

结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.18～3.78之间匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析先将资料列成表4的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数（二）1:1配对资料的分析

食管癌发病因素的研究中发现，吸烟与发病有关，男性的资料归纳成下表χ2=11.28,OR=4.33表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍

OR95%可信限

一、选择偏倚二、信息偏倚三、混杂偏倚第五节常见偏倚及其控制

选择偏倚（selectionbias）主要产生于研究的设计阶段，是由于研究对象的选择不当造成的，即选入的研究对象与未入选的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。主要表现为病例不能代表目标人群中病例的暴露特征，或对照不能代表目标人群暴露的特征。

一、选择偏倚（selectionbias）

入院率偏倚(admissionratebias)，也叫Berkson偏倚现患病例-新发病例偏倚(prevalence-incidencebias)又称奈曼偏倚(Neymanbias)检出征侯偏倚(detectionsignalbias)，也称暴露偏倚(unmaskingbias)

病例对照研究中常见的选择偏倚入院率偏倚(admissionratebias)，也叫Berkson偏倚概念：当利用医院病人作为病例和对照时，由于对照是医院的某一部分病人，而不是全体目标人群的一个随机样本，又由于病例只是该医院或某些医院的特定病例，因为病人对医院及医院对病人双方都有选择性，所以作为病例组的病例也不是全体病人的随机样本，所以难免产生偏倚，