中药药剂 第七讲固体制剂

第七讲固体药剂1本章学习要求1、了解粉体学的研究内容；掌握粉体学的概念、粉体的特性及其意义和测定。重点掌握粉体的粒度及其分布、流动性表示方法、测定方法；粉体学在中药药剂中的应用。2、了解散剂的定义，散剂的质量检查。掌握散剂的特点。解决散剂在贮存过程中的不稳定的问题。重点掌握一般散剂的制法和特殊散剂的制法。3、了解颗粒剂的定义，掌握颗粒剂的特点、制法。4、了解胶囊剂的分类与包装。掌握胶囊剂的质量要求、质量评定。重点掌握胶囊剂的特点；各种胶囊剂的制法。2本章学习内容第一节粉体学简介第二节散剂第三节颗粒剂第三节胶囊剂3第一节粉体学简介(P-66)一、概述粉体学(micromeritics)是研究具有各种形状的粒子集合体性质的科学。粉体中粒子大小范围一般在0.1~100

m之间，有些粒子大小可达1000

m，小者可至0.001

m。通常<100

m的粒子叫“粉”，>100

m的粒子叫“粒”。粉体属于固体分散在空气中形成的粗分散体系。粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、制剂的制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。4二、粉体的特性(一)粒子大小与测定粉体的粒子大小也称粒度，含有粒子大小和粒子分布双重含义，是粉体的基础性质。粒径的表示方法：1、几何学粒径指用显微镜看到的实际长度的粒子径。(1)长径：粒子最长两点间距离。(2)短径：粒子最短两点间距离。(3)定向径：全部粒子按同一方向测得的粒子径。(4)等价径：与粒子投影面积相等的圆的直径。(5)外接圆径：粒子投影外接圆的直径。562、比表面积粒径用吸附法或透过球法测定粉体的比表面积后推算出的粒子径。(假定所有粒子都为球形)3、有效粒径又称stokes径，用沉降法求得的粒子径，是指与被测粒子有相同沉降速度的球形粒子的直径。常用以测定混悬剂的粒子径。74、测定方法（1）显微镜法：n=300~600，

=0.2~100

m，可用于混悬剂、乳剂、混悬软膏剂、散剂等。（2）筛选法：重量百分比；相邻筛的孔径平均值；误差大(载重量、时间、振动强度)；

>45

m；而微孔筛可筛分

<10

m。（3）库尔特计数法(小孔通过法):通过细孔的速度4000个/秒；可用于混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等。（4）沉降法：可分吸管法、离心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法等。（5）比表面积法：气体吸附法和透过法。85、粒度分布9（二）粉体的比表面积指单位重量或容量粉体所具有的表面积。比表面积的大小与某些性质有密切关系比表面积越大，吸附能力越强；中药“燥性”大，与其表面粗糙，比表面积大有关。比表面积的测定可用吸附法、透过法或折射法。10（三）粉体的密度及孔隙率1、粉体的密度（1）真密度(truedensity)：即物质的真实密度，是除去微粒本身的孔隙及粒子间的空隙所占的容积后求得物质的容积，并测定其重量，再计算得到的密度。（2）粒密度（granuledensity）：即粒子本身的密度，是除去粒子间的空隙，但不排除粒子本身的孔隙，测定其容积而求得的密度。（3）堆密度(bulkdensity)：指单位容积粉体的质量。堆密度所用的容积是指包括微粒本身的孔隙及微粒间的空隙在内的总容积。11密度公式:真密度

=W/V

粒密度

g=W/(V

+V1)

松密度

b=W/(V

+V1+V2)=W/V122、孔隙率（porosity）指微粒中孔隙和微粒间空隙所占的容积与粉体容积之比。E总=（Vb-Vp）/Vb=1-Vp/VbE总为孔隙率；Vb为粉体的体积；Vp为粉体本身的体积13（五）粉体的流动性粉体的流动性(fluidity）与粒子间的作用力、粒度、粒度分布、粒子形态及表面摩擦力等因素有关。1、粉体的流动性可用休止角、流速来衡量。(1)休止角(angleofrepose)静止状态的粉体堆集体表面与水平面之间的夹角为休止角，用a表示，a越小流动性越好。

tana

=h/r1415I固定漏斗法II固定圆锥槽法III倾斜箱法IV转动圆柱体法

16（2）流速(flowrate)流速是指粉体从一定孔径的孔或管中流出的速度。流速既是粉体的粒度又是其均匀性的函数。流出速度越大，粉体流动性越好。17182、影响粉体流动性的因素(1)粒度：休止角与粉体粒径的大小有关，粒径增大，休止角变小。一般粒径>200

m，休止角小，流动性好。粒径100~200

m之间，粒子间的内聚力和摩擦力开始增加，休止角也增大，流动性减小。粒径<200

m，粒子易发生聚集，内聚力超过粒子重力，妨碍了粒子的重力行为。19(2)粒子形状和表面摩擦力：粒子形状越不规则，表面越粗糙，休止角就越大，流动性也越小。一般a

≤30

通常为自由流动，a≥40

不再自由流动，可产生聚集。(3)吸湿性：粉体吸湿性大，休止角也大，在一定范围内休止角随吸湿量的增大而增大。但吸湿量达到某一值（12%）后，休止角又逐渐减小，主要由于孔隙被水充满而起到润滑作用。(4)加入润滑剂：润滑剂可以改变粉体的休止角，减少粒子间的凝聚力，改善粒子的表面状态，主要是减小了表面的粗糙性，改善粒子的流动性。203、改善流动性的方法(1)适当增加粒子径附着性和凝聚性大的粉体，流动性差，主要由于分散度大，表面自由能很高，产生自发附着和凝聚。(2)控制含水量(3)添加少量细粉粒径较大的粉体添加少量细粉，可增加其流动性。一般加量为1~2%。(4)添加助流剂21（六）粉体的润湿性润湿性（wettability）润湿性是指固体界面由固-气界面变为固-液界面现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等到固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。固体的润湿性用接触角θ表示。液滴在固体表面上所受的力达平衡时符合Yong’s公式：

Ysg=Ysl+Ylgcosθ式中，Ysg、Ysl、Ylg分别固-气、固-液、气-液间的界面张力。22θ=0º，完全润湿；θ=180º，完全不润湿；θ=0-90º，能被润湿；θ=90-180º，不被润湿。23三、微粉化技术使粒径小于5um。使用器械：流能磨、球磨机、胶体磨等。控制结晶法、溶剂转换法等制得微晶。24四、粉体学在药剂中的应用1、粉体理化特性对制剂工艺的影响（1）对混合的影响粒子大，粒子数不多，不易混匀。粉体的密度差异、粉体粒子形态差异可影响混匀。粉粒的含湿量对混合有影响。25（2）对分剂量的影响散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂的生产，一般都是按容积分剂量，粉粒的堆密度对分剂量的准确性有影响。流动性越好其分剂量的准确性越高。26（3）对可压性的影响晶型与片剂成型的难易有关。立方晶体可直接压片。鳞片状、针状结晶因流动性不好不能直接压片用结晶直接压片时，因结晶粒子小，表面积大，接触面积大，结合力强，压出的片子硬度大。（4）对片剂崩解的影响片剂的孔隙径、孔隙率及润湿性对片剂的崩解及药物的溶出有重要的影响。272、微粉理化特性对制剂疗效的影响难溶性药物的溶出是影响疗效的主要因素，溶出与表面积有关，粒子小，比表面积大，溶解性能好，可改善疗效。药物的崩解、溶出与润湿性有关，因此疏水性较强的药物应在减小粒径的同时加适当的润湿剂以改善其润湿性。28第二节散剂(P83)一、概述(一)定义散剂(powder)系指一种或多种药物混合制成的粉末状制剂，分为内服散剂、煮散剂和外用散剂。(二)散剂特点(1)粒径小、比表面积大、易分散、起效快；(2)外用散剂的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛等作用；(3)贮存、运输、携带比较方便；(4)制备工艺简单、剂量易于控制，便于婴儿服用。29(三)国家标准有关规定散剂在生产与贮藏期间均应符合下列有关规定：1、一般散剂应通过六号筛（100目），煮散剂应通过二号筛（20目），儿科及外用散剂应通过七号筛（120目）。2、散剂应干燥、疏松、混合均匀、色泽一致。如含有毒、剧药或贵重药时，应采用等积递增法，混合均匀并过筛。3、用于深部组织创伤及溃疡面的外用散剂，应在清洁避菌环境下配制。4、一般散剂应“密闭”贮藏，含挥发性或易吸潮性药物的散剂应“密封”贮藏。30二、散剂的制备散剂制备流程：

辅料↓

粉碎→过筛→混合→分剂量→质检→包装31（一）粉碎（二）过筛（三）混合1、混合混合以含量均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。（1）打底套色法：指将量少的、色深的药粉先放入研钵中作为基础，即“打底”，然后将量多的、色浅的药粉逐渐分次加入研钵中，轻研混匀即是“套色”。32（2）等量递增法药物比例相差悬殊时，是易混匀，此时应采用“等量递增法”。习称配研法。取量小的组分及等量量大的组分，同时置于混合器中混匀，再加入与混合物等量的量大组分，如此倍量量增加直至加完全部量大的组分为止。密度相差悬殊者，先将密度小者放于研钵中，再加等量密度大者研匀。色泽深浅相差悬殊者，一般先将色深者放于研钵中，再加色浅者研匀。332、混合机理(1)对流混合(convectivemixing)固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移。(2)剪切混合(shearmixing)由于粒子群内部力的作用产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态。(3)扩散混合(diffusivemixing)由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置。一般来说,混合开始阶段,以对流、剪切为主导，随后扩散的作用增加。343、混合的影响因素(1)粉体物料的性质；(2)设备类型；(3)操作条件。为了达到均匀的混合效果，必须给予充分考虑：(1)各组分的混合比例；(2)各组分的密度与粒度；(3)各组分的粘附性与带电性；(4)含液体或易吸湿成分的混合：用固体组分或辅料吸收。(5)含低共熔组分者：是否采取共熔法应根据共熔后对药效的影响而定。35“倍散”系指在小剂量的剧毒药中添加一定量的稀释剂制成稀释散（倍散）。稀释倍数由剂量而定：①剂量0.1~0.01g可配成10倍散(即1份药物与9份稀释剂混合)；②剂量0.01~0.001g可配成100倍散；③剂量0.001g以下可配成1000倍散；配制倍散时应采用逐级稀释法。常用的稀释剂：乳糖、糖粉、淀粉、糊精、沉降碳酸钙、磷酸钙、白陶土等。364、混合方式与设备(1)混合方法实验室常用：搅拌、研磨、过筛等。大生产多用：搅拌、容器旋转方式。(2)混合设备1)容器旋转型混合机①水平圆筒型混合机②V型混合机③双锥型混合机37382)容器固定型混合机①搅拌槽型混合机②锥形垂直螺旋混合机39(四)分剂量分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。常用的方法有：目测法、重量法和容量法三种。(五)包装贮存吸湿性是影响散剂质量的重要因素，因此必须了解物料的吸湿性以及影响吸湿性的因素。40三、散剂的质量检查1、均匀度取散剂适量置光滑纸上，平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑。2、水分除另有规定外，水分不得大于9.0%。3、装量差异单剂量、一日剂量包装散剂量差异限度不得超过规定。41装量差异检查法：取散剂10包(瓶)，分别精密称定每包(瓶)的重量后，每包(瓶)内容物重量与标示量比较，超出装量差异限度的散剂，应不得多于2包(瓶)，并不得有1包(瓶)超出装量差异限度一倍。未定用量的外用散剂，或非单剂量大规格包装的散剂不检查装量差异。42四、散剂举例冰硼散[处方]冰片50g

硼砂500g

朱砂60g

玄明粉500g制法：以上四味，朱砂水飞成极细粉，硼砂粉碎成细粉，将冰片研细，与上述粉末及玄明粉配研，过筛，混匀，即得。43第三节颗粒剂（P394）

一、概述(一)定义颗粒剂(granules)系指以药材提取物与适宜的辅料或与药材细粉制成的颗粒状制剂，分为可溶性、混悬性和泡腾性颗粒剂。(二)特点(同散剂比较)1、飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较小；2、服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；3、必要时可对颗粒包衣，使颗粒具有防潮性、缓释性或肠溶性等；4、注意多种颗粒的混合物，可能因颗粒大小或密度差异较大产生离析现象，导致剂量不准确。44(三)国家标准有关规定颗粒剂在生产与储藏期间均应符合下列有关规定：1、供制备颗粒剂的辅料蔗糖、糊精、淀粉或乳糖等，均应符合凡例规定。2、除另有规定外，药材应加工成片或段，按具体品种规定的方法提取滤过，滤液浓缩至规定相对密度的清膏，加定量辅料或药物细粉，混匀，制粒或压制剂成块，干燥。加辅料量一般不超过清膏量的5倍。3、挥发油应均匀喷入干燥颗粒中，混匀，密闭至规定时间。4、颗粒剂应干燥、色泽一致，无吸潮、软化等现象。5、除加有规定外，颗粒剂宜密封储藏。45二、颗粒剂的制备辅料↓

原料药的提取→提取液的精制→制软材→制颗粒→干燥→整粒→包装

461、原料的提取根据有效成分的溶解性能选择合适的提取溶剂及提取方法。472、提取液的精制提取液根据需要进行精制后，浓缩至稠膏[相对密度为1.30~1.35（50~60℃）]，或干燥成干浸膏。483、辅料水溶性颗粒剂：糖粉和糊精。醇溶性颗粒剂：糖粉。混悬性颗粒剂：热敏性、挥发性、贵重药等药材细粉。泡腾性果粒剂：枸橼酸、酒石酸；碳酸氢钠、碳酸钠。含挥发性成分者：常用b-CD制成包合物，以增加药物的稳定性。494、制颗粒常用的有挤出制粒、湿法混合制粒和流化喷雾制粒等方法。（1）挤出制粒将辅料置适宜的容器内混合均匀，加入药物稠膏（干膏粉）搅拌混匀，必要时加适量一定浓度的乙醇调整湿度，制成“手捏成团，轻按即散”的软材。再以挤压方式通过筛网制成均匀的颗粒。一般稠膏、糖粉、糊精的比例为1:3:1。辅料总量一般不宜超过稠膏的5倍。505152（2）快速搅拌制粒将辅料、药物细粉、稠膏置快速搅拌制粒机的盛器内，密闭，开动机器，通过调整搅拌桨叶和制粒刀的转速可控制粒度的大小。5354（3）流化喷雾制粒先将40~60目的制粒辅料置于流化喷雾制粒设备的流化室内，通入滤净的加热空气，使粉末预热干燥并处于沸腾状态，再将药液以雾状间歇喷入，使粉末被润湿而凝结成多孔状颗粒，继续流化干燥至颗粒中含水量适宜即得。适合于对湿热敏感的药物制粒。5556（4）干法制粒干浸膏粉加入适宜的干燥黏合剂，用干挤制粒机压成薄片，再粉碎成颗粒。57585、干燥湿颗粒制成后，应及时干燥。干燥温度一般以60~80℃为宜。干燥时温度应逐渐上升，否则颗粒表面干燥过快，易结成一层硬壳而影响内部水分的蒸发；含糖粉的颗粒，遇高温时糖会熔化，使颗粒变得坚硬。含水量应控制在5.0%以内。596、整粒湿颗粒干燥后，可能会有部分结块、粘连，因此，干颗粒冷却后再过一次筛，使颗粒均匀。挥发油的包合物一般在此时混入。607、包装中药颗粒剂因含有较多的浸膏和糖粉，极易吸湿软化、结块以至霉变，应选不易透气、透湿的包装材料。常用复合铝塑袋、铝箔袋包装。61泡腾性颗粒剂在制粒时将浸膏分成两份，一份与有机酸制成酸性颗粒；另一份与弱碱制成碱性颗粒。分别进行干燥，再将两种颗粒混合均匀，整粒，包装。应特别注意含水量的控制。62三、颗粒剂质量检查1、外观颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。2、粒度取单剂量包装的颗粒剂5包(瓶)，多剂量包装的颗粒剂1瓶(袋)，置药筛内，过筛时，筛保持水平状态，左右往返轻轻筛动，每一筛号过筛3分钟，不能通过一号筛和能通过四号筛的颗粒和粉末总和，不得过8.0%。633、水分除另有规定外，不得过5.0%。4、溶化性取颗粒10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒，应全部溶化(充许有轻微混浊)；混悬性颗粒剂，应能混悬均匀，并均不得有焦屑等异物。645、重量差异取颗粒剂10份，除去包装，分别称定重量，每份重量与标示重量相比较，重量差异限度不得过规定，超出重量差异限度的不得多与2份，并不得有1份超出重量差异限度一倍。6、卫生学检查符合要求。65四、颗粒剂举例阿胶泡腾颗粒处方：阿胶、白糖、小苏打、柠檬酸制法：将方中阿胶白糖粉碎，过筛，分成两份。一份加入小苏打混匀，制成碱性颗粒，干燥；另一份加入柠檬酸混匀，制成酸性颗粒，干燥。将两种干燥颗粒混匀，喷入香精，密封一定时间后，分装，每袋重6g，铝塑袋装。性状：本品为黄棕色的颗粒；味酸甜。66第四节胶囊剂（P349）一、概述1、定义胶囊剂(capsules)系指药物装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂。672、胶囊剂的分类胶囊剂可分为硬胶囊剂(hardcapsules)和软胶囊剂(softcapsules，亦称胶丸)两类：(1)硬胶囊剂：系将固体药物填充于空硬胶囊中制成。硬胶囊呈圆筒形，由上下配套的两节紧密套合而成，其大小用号码表示，可根据药物剂量的大小而选用。68(2)软胶囊剂：又称胶丸剂，系将油类或对明胶等囊材无溶解作用的液体药物或混悬液封闭于软胶囊中而成的一种圆形或椭圆形制剂。但因制备方法不同，软胶囊剂又可分两种：用压制法制成的，中间往往有压缝，故称有缝胶丸；用滴制法制成的，呈圆球形而无缝，则称无缝胶丸。69另外，还有根据用途命名：例如肠溶胶囊剂

(entericcapsules)、结肠靶向胶囊剂(colon-targetedcapsules)等。胶囊剂主要供口服，但近年来也有用于直肠等腔道给药的，用法类似于栓剂。703、胶囊剂具有下列特点(1)可掩盖药物不适的苦味及臭味，使其整洁、美观、容易吞服。71(2)药物的生物利用度高，胶囊剂与片剂、丸剂不同，制备时可不加粘合剂和压力，所以在胃肠道中崩解快，一般服后3~10min，即可崩解释放药物，呈效较丸、片剂快，吸收好。如消炎痛胶囊剂与片剂分别一次口服100mg，6例服胶囊剂者，平均在1.5h血中浓度达到高峰(6μg/ml)；另6例服片剂者，平均在2.5h血中浓度才达到高峰，且只有3.5μg/m1。72(3)提高药物稳定性。如对光敏感的药物，遇湿热不稳定的药物，可装入不透光胶囊中，防护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高其稳定性。73(4)能弥补其他固体剂型的不足，如因含油量高而不易制成丸、片剂的药物，可制成胶囊剂。如将牡荆油制成胶丸剂(软胶囊剂)。又如服用剂量小，难溶于水，消化道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成胶囊剂，不仅增加了消化道的吸收，提高了疗效，并且稳定性较好。74(5)可定时定位释放药物。如将药物先制成颗粒，然后用不同释放速度的包衣材料进行包衣，按所需比例混合均匀，装入空胶囊中即可达到延效的目的。若需在肠道中显效者，可制成肠溶性胶囊。也可制成直肠用胶囊供直肠给药。75必需注意：①凡药物的水溶液或稀乙醇溶液，因易使胶囊溶化而不宜填充于胶囊中；②易溶性药物和刺激性较强的药物，因胶囊剂在胃中溶化时，由于局部浓度过高而刺激胃粘膜而不宜制成胶囊剂；③风化药物可使胶囊软化、潮解药物可使胶囊过分干燥而变脆，而不宜作胶囊剂。76二、胶囊的制备(一)硬胶囊的制备硬胶囊剂的制备一般分空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。1、空胶囊的制备(1)空胶囊的组成明胶是空胶囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的。由酸水解制得的明胶称为A型明胶，等电点pH7~9；由