CTD格式化申报资料培训-(生产工艺及特性鉴定)

CTD格式化申报资料培训南京正大天晴制药有限公司2011年10月序言

各位领导和同事： 下午好！

今天我们和大家共同交流一下格式化申报资料（CTD）及对研发和审评的相关要求，不当之处敬请批评指正！水平不高仅供参考目录1、CTD简介2、名词解释3、CTD式原料药药学申报资料生产工艺和特性鉴定4、CTD式制剂药学申报资料生产工艺5、CTD式原料药主要研究信息汇总表6、CTD式制剂主要研究信息汇总表致谢一、CTD简介1.CTD定义及构成2.我国出台CTD背景（必要性）3.我国CTD的总体要求及结构4.国内外CTD框架对比5.我国CTD的特点及基本要求6.国产CTD与原附件2格式的对比1、CTD定义及构成CTD（CommonTechnicalDocument）人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的通用技术文件2003年7月1日起首先在欧洲强制实行目的——规范注册申请，统一技术格式要求，减少不必要的浪费CTD文件组成CTD文件由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各地区是统一的模块1：行政信息和法规信息模块2：CTD文件概述

模块3：质量部分模块4：非临床研究报告模块5：临床研究报告2、我国出台CTD的背景（必要性）我国药品行业发展的现状药品质量控制理念递进的要求2.1、我国药品行业发展的现状我国药品的供需关系已发生根本改变，可获得性已非主要矛盾药企“多、小、散、低”的格局无根本性改变，中国药品占领国内市场和进军国际市场的压力与难度加大公众、国家、资本对药品高度关注，对行业的创新能力、质量保障能力有更高的期待（避免药害事件的发生）研发投入大幅增加，前期论证更加审慎，需要更加明晰的政策与技术要求药品研发总体趋于理性、务实，但不够系统、深入，研发水平和申报资料质量参差不齐

2.2、药品质量控制理念递进的要求药品质量控制理念的变化过程

2.2、药品质量控制理念递进的要求药品审评理念的变化过程

3、我国CTD格式资料的总体要求及结构3.1国产CTD格式资料的总体要求 国家局【2010】387号通知：化药注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，参照CTD格式提交，同时提交电子版。按附件2格式提交的申报资料仍于接收.技术审评部门对CTD格式资料单独按序进行审评附件2格式申报资料项目3.2我国CTD格式资料的总体结构共分为以下四个部分:

综述资料模块2： 主要研究信息汇总表（原料药） 主要研究信息汇总表（制剂）

申报资料模块3:

药学申报资料（原料药） 药学申报资料（制剂）

两个模块应配合使用，其中的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留。4、国内外CTD格式总体框架对比（原料药）4、国内外CTD格式总体框架对比（制剂）5、我国CTD的特点及基本要求技术要求、申报资料格式逐步与国际接轨对药品研发、注册申报的指导更为具体进一步提高申报资料的规范性，促进我国药物研发水平的提升，并有利于我国药品进军国际市场进一步提升审评的全面性、系统性和科学性最为重要的是，固化全面质量控制理念5、我国CTD的特点及基本要求信息汇总表

应系统、全面、重点突出，为技术审评服务申报资料 为信息汇总表提供充足的文献与实验依据，包括具体的文献及译文、试验的过程、数据、图标与照片等信息汇总表与申报资料相互印证、互为补充6、CTD与原附件2格式的对比原申报格式主要围绕终产品的质量标准控制提供相关的研究资料，对生产过程和系统研发的全过程控制不够重视CTD格式秉承质量源于设计的理念，不仅限于终产品的质量标准控制，更重视对影响产品质量的整个研发过程与生产过程的控制。二、名词解释中试批在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备,且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次生产现场检查批在产品批准注册前,药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次（接近商业批规模）工艺验证批为考察验证工艺的大生产重现性与可行性,在生产线上所进行的工艺研究批次注册批在申报注册前连续生产的三批样品（至少相当于中试批）商业批工业化规模生产的拟用于上市销售的批次二、名词解释货架期标准产品在有效期内执行的质量标准注册标准多为货架期标准放行标准药品出厂检验批准放行时使用的标准，相当于企业内控标准一般而言，放行标准的要求严于货架期标准关键质量特性（CQA）为保证预期的产品质量，一种理化、生物或者微生物学属性应维持在合理的限度范围内，或呈现特定的分布，如含量、有关物质、固体制剂的溶出度、吸入剂的空气动力学，肠外制剂的无菌，原料药的粒度分布、晶型等关键步骤（CriticalStep）工艺过程中有重大影响的步骤，比如原料药的精制、纯化，固体制剂的混合、制粒等关键工艺参数（CriticalProcessParameter，CPP）参数的改变影响到产品的关键质量属性，工艺过程中应当被严格监测或控制，进而保证生产出合格的产品，如温度、湿度、压力、搅拌速度等二、名词解释工艺验证（ProcessValidition，PV）系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素保证生产工艺能够达到预定的结果保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究过程返工（Reprocess）工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的工艺进行的重复操作适用于中间体/终产品杂质谱（IpuritiesProfile）存在于药品中的已知杂质及未知杂质分布情况的描述，包括工艺杂质、降解杂质等空白批记录企业在前期工艺研究的基础上,制定的各单元操作的生产用记录模版,其中的具体数据栏目暂为空白,须根据实际操作结果进行填写工艺验证中需要，记录中应有仪器设备、投料量等目录1、CTD简介2、名词解释3、CTD式原料药药学申报资料生产工艺和特性鉴定4、CTD式制剂药学申报资料生产工艺5、CTD式原料药主要研究信息汇总表6、CTD式制剂主要研究信息汇总表致谢三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料药药学申报资料目录

3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-五唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸CAS号：XXX-XXX-XX

3.2.S.1.2结构结构式分子式：C19H20N6O8S3

分子量：556.13如有其他名称包括国外药典收载的名称，应给出如有立体结构和多晶型现象，应特别说明3.2.S.1基本信息3.2.S.1.3理化性质本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦。本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶。熔点为134~139℃（分解）比旋度为

+38.5~-43.5°(10%水溶液)源自药典or默克索引？分配系数解离系数生产制剂的物理形态多晶型？溶剂化物？水合物？粒度沸点？溶液pH3.2.S.2生产信息3.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息重点关注:生产场所要与生产许可证上的地址一致，并与生产现场检查的地址一致；地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址；如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生产商地址。生产商示例3.2.S.2.1生产商生产商名称：南京正大天晴制药有限公司地址：南京经济技术开发区惠欧路9号电话真产地址：南京经济技术开发区惠欧路9号（生产地址）电话生产地址）传真址：3.2.S.2.2

生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号和技术参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围3.2.S.2.2

生产工艺和过程控制（1）工艺流程图应包括如下信息：各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学学结构，应标明立体构型各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、PH值等）各关键步骤，过程控制点工艺流程图示例（1）工艺流程图化学反应式：

3.2.S.2.2

生产工艺和过程控制（2）工艺描述

以注册批为代表，列明各反应物的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。重点关注：一致性：所描述的工艺应与生产现场检查的工艺、生产工艺规程和批生产记录的样稿一致准确性：描述应准确，详略程度适当，可以完整的重复生产过程，并制得符合标准的产品(2)工艺描述返工(Reprocessing)

工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作关注：如大部分批均需返工，则应将其列入标准生产工艺如将未反应的物料重新投料反应，则需先进行仔细评估以确保中间体/终产物的质量不受影响返工操作应在申报资料中予以描述工艺描述示例工艺描述不是糊涂的爱工艺描述示例-23.2.S.2.2

生产工艺和过程控制（3）生产设备列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数

关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致实例：生产设备见表3-1

表3-1主要/特殊生产设备信息设备名称设备型号生产厂家主要参数反应釜KF1000东东市东东镇工业搪瓷厂公称容积1000L，换热面积6m2结晶罐KF1000东东市东东镇工业搪瓷厂公称容积1000L，换热面积6m2不锈钢板框过滤机YGZH-1东东市东东镇过滤设备厂10层，过滤面积1m2，流量150L/h3.2.S.2.2

生产工艺和过程控制

（4）批量范围说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距（10倍为界）实例：某药工艺验证批规模为10kg，拟定大生产的批量范围10~50kg。3.2.S.2.3物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。

表3-2物料控制信息表品名质量标准生产商使用步骤ICP2010版东东市宇宙化工厂第一步反应II企业标准东东市宇宙化工厂第一步反应IV企业标准东东市宇宙化工厂第二步反应AUSP31东东市宇宙化工厂第一步反应碳酸氢钠工业用标准西西市化学试剂厂第二步反应盐酸工业用标准西西市化学试剂厂第三步反应乙腈工业用标准西西市化学试剂厂第一步反应丙酮工业用标准西西市化学试剂厂精制过程明确标准（提供项目、检测方法和限度）关键起始原料起始原料固定来源制法？对起始原料的要求起始原料GMP监管的起点对起始原料的要求：

对起始原料供应商的要求应有完善的生产与质量控制体系对供应商进行严格的供应商审计，以保证供应商在按照约定的工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料起始原料内控标准的要求3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤：

在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键/一般），重点阐述关键工艺步骤列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的依据关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息关键步骤的界定1）依据反应理论关键步骤的界定-22）依据研究结果关键步骤的界定-33）依据经验

中间体控制：

列出已分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作重点关注：各中间体中的杂质溯源和杂质去向3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制该模块评价要点及关注点关键步骤和中间体的控制实例实例：关键步骤及工艺参数控制范围见表3-3，界定关键步和确定参数范围的研究略。表3-3关键步骤信息表

中间体V无需分离，直接进入下一步反应，中间体III的质量控制标准如下：性状：黄色或类黄色粉末鉴别：TLC（方法略）含量测定：HPLC法，不得少于80%（方法学验证资料略，图谱见附件3-1）。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4~+4℃，搅拌30~50rpm，反应时间4~5h酰化反应温度15~25℃，搅拌30~50rpm，反应时间7~9h精制过程温度20~30℃，搅拌30~50rpm，加料速率50ml/min在387号的附件中并没有3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2项而培训讲义中却提到了该两项不得擅自变更3.2.S.2.5工艺验证和评价 系统论证药品的生产步骤、过程、设备、原材料、人员等因素，保证生产工艺能够达到预定的结果，并保持药品生产的一致性和连续性所进行的研究工作。

目的：确保批准工艺在生产线能够连续性的生产出质量一致的药品，实现生产过程的最优化根据研究结果确定各关键工艺参数在实际生产时的控制范围工艺验证目前要求工艺验证方案的内容工艺验证需重点关注内容

工艺验证和评价实例头孢和稀泥的工艺验证方案及验证报告见附件3-2和附件3-3。验证结果表明，确定的工艺能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。尽管非无菌原料还有另外一种选择注意细节决定成败验证方案、验证报告、批生产记录应有编号、有版本号关键参数控制，分析评估背离及异常现象3.2.S.2.6生产工艺的开发要求：提供工艺路线的选择依据（文献依据、自行设计）提供详细的研究资料（研究方法、结果、结论），以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）以及相关的支持性验证研究资料中试商业化小试3.2.S.2.6生产工艺的开发重点关注：工艺研究数据汇总表批号试制日期试制地点试制目的/样品用途批量收率工艺样品质量含量有关物质性状10030120100301公司实验室优化工艺、初步质量研究、影响因素试验482g64.8%同3.2.S.2.2项下97.9%0.80%白色结晶性粉末10030320100307公司实验室优化工艺、初步质量研究495g65.9%同3.2.S.2.2项下97.5%0.80%白色结晶性粉末10040120100408中试车间质量研究、加速/长期试验5.0kg67.1%同3.2.S.2.2项下97.6%0.80%白色结晶性粉末10040220100411中试车间质量研究、加速/长期试验5.1kg68.5%同3.2.S.2.2项下97.2%0.80%白色结晶性粉末10040320100414中试车间质量研究、加速/长期试验5.1kg67.9%同3.2.S.2.2项下98.4%0.70%白色结晶性粉末10100120101008原料车间工艺验证、注册申报10.3kg68.4%同3.2.S.2.2项下97.3%0.70%白色结晶性粉末10100220101011原料车间工艺验证、注册申报10.4kg69.2%同3.2.S.2.2项下98.2%0.70%白色结晶性粉末10100320101014原料车间工艺验证、注册申报10.2kg68.1%同3.2.S.2.2项下98.6%0.80%白色结晶性粉末工艺改说出来关注：工艺开发过程中每个批次的杂质情况，为终产品质量标准的确定提供依据3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明提供结构证明用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析如含有立体结构、结晶水或存在多晶型现象化学药物原料药结构确证研究技术指导原则结构确证示例精制方法：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌（180rpm）使溶解，将体系温度降至5℃，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤干燥得精制品4.0g（批号100304，HPLC纯度99.8%，色谱图见附图3-1）。根据化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则，对头孢和稀泥的精制品（批号100304）进行了结构确证研究，采用的分析测试方法有紫外可见吸收光谱（简称：紫外光谱）（UV）、红外吸收光谱（IR）、元素分析（EA）、核磁共振谱（NMR）、质谱（MS）、比旋度（［α］D）、X-射线单晶衍射（XRSD）或/差示扫描量热法（DSC）、热重（TG）等。详细的结构确证研究资料（略去1000字）。3.2.S.3.1结构和理化性质3.2.S.3.1结构和理化性质（2）理化性质提供详细的理化性质信息，包括：性状、熔点或沸点、比旋度、溶解性、吸湿性、多晶型、溶剂化物、或水合物、粒度等；重点关注与制剂性能及生产相关的关键理化性质，提供研究方法和结果，如：溶解性（不同溶解性、不同Ph)、晶型、粒度、吸湿性等晶型、粒度、吸湿性等参数经常忽略3.2.S.3.2杂质杂质研究贯穿于药物研发的各个环节杂质研究要结合原料药的生产工艺进行分析和控制关注：是否结合制备工艺、结构特点与稳定性等对工艺杂质和降解产物进行必要的分析研究，并提供相应的依据是否与上市产品杂质谱进行比较和分析3.2.S.3.2杂质杂质分析：列出产品中可能含有的杂质（有机杂质、无机杂质、残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源，提供控制限度。对于已知杂质需提供结构确证的资料杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准a——工艺杂质，源于起始原料——悬而未决b——工艺杂质，源于起始原料——悬而未决V——中间产物——悬而未决乙腈CH3CN残留溶剂410ppm未检出，不定丙酮CH3COCH3残留溶剂5000ppm定入重金属——无机杂质20ppm定入化学药物杂质研究技术指导原则3.2.S.3.2杂质杂质谱分析

对原料药在合成、精制和贮存过程中可能产生的包括实际存在的和潜在的杂质进行分析

工艺杂质：起始原料中引入、未反应完全的反应物、中间体、副产物、副反应产物降解产物：产品本身可能产生的降解产物无机杂质。。。。。 杂质谱分析想说爱你不容易杂质谱分析的方法结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质根据工艺路线推测可能的副产物和副反应与上市产品进行杂质谱的对比研究

3.2.S.3.2杂质异烟肼杂质谱分析示例-1异烟肼杂质谱分析示例-2异烟肼杂质谱分析示例-3异烟肼杂质谱分析示例-4异烟肼杂质谱分析示例-5异烟肼杂质谱分析示例-6异烟肼杂质谱分析示例-7异烟肼杂质情况分析表目录1、CTD简介2、名词解释3、CTD式原料药药学申报资料生产工艺和特性鉴定4、CTD式制剂药学申报资料生产工艺5、CTD式原料药主要研究信息汇总表6、CTD式制剂主要研究信息汇总表致谢四、CTD式（DrugProduct，P）

制剂药学申报资料-处方工艺部分

3.2.P.1剂型及产品组成说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂），如有过量加入的情况需给予合理说明附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出说明产品所使用的包装材料及容器

剂型及产品组成实例-1

实例：（1）本品为注射用无菌粉末，产品组成见表3-1。

表3-1产品组成（2）无专用溶剂。（3）包装材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基胶塞和铝塑组合盖成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥0.1g无活性成分注册标准辅料————————工艺中使用到并最终去除的溶剂————————单剂量如有专用溶剂剂型及产品组成实例-23.2.P.2.1处方组成化学药物制剂研究的技术指导原则3.2.P.2.1.1原料药说明原料药和辅料的相容性 根据药物性质、拟考察的制备工艺，选择可靠的分析方法，有针对的进行研究相容性原料药分别与每种辅料混合考察

物理不相容性：显微镜、热分析、光谱法 化学不相容性：pH值、HPLC、GC分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性3.2.P.2.1.1原料药分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性晶型溶解性不同pH、溶剂粒度分布粒度与制剂工艺/溶出或释放行为/生物利用度，进行批汇总分析吸湿性制剂性能相关性

剂型、处方 工艺可行性对湿不稳定干法制粒 分析方法原料粒度要求示例3.2.P.2.1.2辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径辅料选择符合药用要求，注射级辅料应符合注射用要求主药与辅料、辅料与辅料间不发生不良相互作用根据制剂需要选择必要的辅料结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂的特性

3.2.P2.2.1处方开发过程参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确定依据：文献信息（如对照药品的处方信息）研究信息（处方设计、处方筛选和优化、处方确定等）与对照药品的质量特性对比研究结果 重点：小试—中试放大阶段处方的主要变更、原因以及支持变化的验证研究

3.2.P.2.2制剂研究3.2.P2.2.1处方开发过程3.2.P2.2.1处方开发过程3.2.P.2.2.2制剂相关特性分析与制剂性能相关的理化性质——如溶出度、释放度、有关物质、粒径分布、多晶型等提供与对照药品质量特性对比研究结果

有关物质 溶出度

不同溶出条件下比较-f2相似因子3.2.P.2.3生产工艺的开发3.2.P.2.3生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途、分析结果该部分研究工作应支持3.2.P.3生产表3-2批分析汇总（页面有限，部分批次未列表中）批号生产日期生产地点批量（支）收率样品用途样品质量含量有关物质性状09080120090801注射剂车间3201998.5%临床研究97.9%0.80%白色结晶性粉末10050120100508中试车间2008798.4%质量研究97.6%0.80%白色结晶性粉末10110120101111注射剂车间5043697.8%工艺验证98.2%0.70%白色结晶性粉末生产工艺的选择和优化生产工艺的选择和优化

3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.4包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明性文件，提供包材的检验报告（包材生产商或供应商）

表3-3包材信息（2）阐述包材选择依据根据影响因素试验结果，结合本品的剂型，选择管制抗生素玻璃瓶和丁基胶塞为本品的内包装。（3）所选包材的支持性研究6个月的加速试验及12个月的长期试验结果表明，本品选择的包装材料是合理的，可满足贮藏、使用要求。头孢和稀泥无菌粉与溴化丁基胶塞的相容性研究资料略。项目包装容器配件包材类型管制抗生素玻璃瓶，5ml；注射用无菌粉末用溴化丁基橡胶塞，溴化丁基橡胶抗生素瓶用铝塑组合盖包材生产商东东市新材料有限公司东东市新材料有限公司包材注册证号国药包字2010XXXX；国药包字2010XXXX国药包字2010XXXX包材注册证有效期有效期至2015年X月X日；有效期至2015年X月X日有效期至2015年X月X日包材质量标准编号YBBXXXX2010；YBBXXXX2010YBBXXXX2010迁移+吸附VS安全3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.4包装材料/容器3.2.P.2.5相容性制剂和附带溶剂或者给药装置相容性的研究资料

3.2.P.3生产3.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商

生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等生产商名称：南京正大天晴制药有限公司地址：南京经济技术开发区惠欧路9号电话：0x0-12345166传真：0x0-12345188生产地址：南京经济技术开发区惠欧路9号（生产地址）电话：0x0-12345166（生产地址）传真：0x0-12345188网址：3.2.P.3.2批处方3.2.P.3.2批处方列出生产规模产品的批处方组成

表3-5批处方成分用量过量加入作用执行标准头孢和稀泥100g无活性成分注册标准辅料————————工艺中使用到并最终去除的溶剂————————上规模，1000剂量单位3.2.P.3.3

生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节该工艺流程图3.2.P.3.3

生产工艺和工艺控制（2）工艺描述以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数代表批次：101101（工艺验证批也是注册批）5ml管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通过温度达350℃的隧道烘箱灭菌，冷却，待用……..(该部分内容涉密，略）。高度关注关键步骤及工艺参数范围，因剂型而异：输液：原辅料预处理，内包材的灭菌，过滤过程、灌装过程、灭菌过程工艺描述不应遮遮掩掩，至少普通技术人员可重复生产出合格样品工艺描述原则3.2.P.3.3

生产工艺和过程控制（3）主要的生产设备片剂：混合机、制粒机、压片机

表3-6主要生产设备（4）拟定的大生产规模：大生产批与注册批的比例（10：1）设备名称型号生产厂家主要技术参数洗烘灌塞联动机组QCLXX东东市东东镇制药机械有限公司适用规格：2-5ml生产能力：50-100瓶/分干燥温度：300-350℃灌装精度：1.0%固体制剂的大生产规模不得超过注册批的10倍超了呢？估计要补充申请了吧3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性

表3-7关键步骤研发阶段应获得关键步骤/工艺参数的充分信息，如混合工艺步骤。列出中间体的质量控制标准（含项目、方法和限度），并提供中间体质量控制的方法学验证资料。 如：颗粒中间体水分含量均匀度等关键步骤工艺参数范围关键步的确定依据丁基胶塞的灭菌略关系到终产品的无菌保证管制抗生素玻璃瓶的灭菌略关系到终产品的无菌保证分装略严重影响装量、无菌3.2.P.3.5工艺验证和评价3.2.P.3.5工艺验证和评价无菌制剂和特殊工艺的制剂提供工艺验证方案和验证报告，工艺应在预定参数范围内进行其他制剂可提交工艺验证方案和验证报告，也可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证

本品的生产过程为无菌生产工艺。工艺验证方案（编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX）和验证报告（编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX）见附件3-1（pageXX）。

工艺验证内容很丰富，批量设备选择及评估可接受浮动的工艺参数，可挑战参数甚至接近限度话说三遍淡如水再说已是第四回无菌制剂的工艺验证其他制剂学习的榜样批生产记录是否有编号有了新版本QCQA质量生产负责人等是否签署命令3.2.P.4原辅料的控制原辅料来源、相关证明文件和执行标准如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料本品为注射用无菌粉末，没有添加任何附加剂，原料药信息见表3-8。

表3-8原料药信息

头孢和稀泥的检验报告书见附件3-2（PageXX）。

成分生产商批准文号质量标准头孢和稀泥南京正大天晴制药有限公司——申报标准，见原料药申报资料原辅料的来源、批准文号、质量标准（厂供、内控）、检验报告（厂供、自检）——见附件原辅料精制：工艺选择/验证、前后质量对比研究、内控标准及起草说明不合格零容忍目录1、CTD简介2、名词解释3、CTD式原料药药学申报资料生产工艺和特性鉴定4、CTD式制剂药学申报资料生产工艺5、CTD式原料药主要研究信息汇总表6、CTD式制剂主要研究信息汇总表致谢信息汇总表基本填写要求信息的一致性

本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致信息的关键性

在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性信息的索引性 同申报资料及相关附件标明索引、保持对应格式的固定性 本表的格式、目录及项目编号不能改变五、CTD式（DrugSubstance，S）

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.1基本信息（以一类新药头孢和稀泥为例，下同）2.3.S.1.1药品名称中文通用名：头孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化学名：(6R,7R)-7-[(R)-α羟基对甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-五唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2.3.S.1.2结构结构式：分子式：C19H20N6O8S3

分子量：556.13与3.2.S.1项下内容高度一致新药命名2.3.S.1.3理化性质2.3.S.1.3理化性质本品为白色结晶性粉末，无臭，味苦本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中几乎不溶熔点为134~139℃（分解）比旋度为

+38.5~-43.5°(10%水溶液)

沸点/溶液pH/分配系数/解离系数/用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物或水合物）/生物学活性，如有必要，也应列出与3.2.S.1项下内容高度一致2.3.S.2生产信息2.3.S.2生产信息2.3.S.2.1生产商生产商名称：南京正大天晴制药有限公司地址：南京经济技术开发区惠欧路9号生产地址：南京经济技术开发区惠欧路9号生产商信息应与生产许可证、药品GMP证书等证明性文件载明的信息一致对号入座2.3.S.2.2生产工艺和过程控制2.3.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：参见申报资料3.2.S.2.2（PageXX）（2）工艺描述：以I和II为起始原料，A为催化剂，低温（0℃左右）条件下，在乙腈中进行取代反应得III，将III溶于碳酸氢钠溶液中，缓慢加入IV，酰化反应8h，得V，用盐酸调节pH至5.5，加入丙酮析晶即得目标产物头孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重结晶即得头孢和稀泥精制品。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2（PageXX）（3）生产设备：参见申报资料3.2.S.2.2（PageXX）（4）大生产的拟定批量：10kg~50kg/批头孢和稀泥杀菌更彻底2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤及其工艺参数控制范围见表2-2表2-2物料控制信息表关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.6（PageXX）。中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4（PageXX）

。关键步骤工艺参数控制范围取代反应温度-4~+4℃，搅拌30~50rpm，反应时间4~5h酰化反应温度15~25℃，搅拌30~50rpm，反应时间7~9h精制过程温度20~30℃，搅拌30~50rpm，加料速率50ml/min好的药品质量从控制开始2.3.S.2.5工艺验证和评价2.3.S.2.5工艺验证和评价工艺验证方案（编号：SHPVXXXX，版本号：SHPXXXX）和验证报告（编号：SHVRXXXX，版本号：SHRXXXX）参见申报资料3.2.S.2.5（PageXX）。值得注意的是，尽管非无菌原料药在该项下有两种选择，但在此强烈建议向无菌原料药看齐，向无菌原料药学习貌似在重庆会上，专家也表达了类似的意思2.3.S.2.6生产工艺的开发2.3.S.2.6生产工艺的开发（a）工艺路线的选择依据头孢和稀泥是全新的化合物，专利CN201166666.6给出了一种合成方法即以化合物I和II为起始原料，经取代、酰化等三步反应可实现头孢和稀泥的合成。我公司正是该专利的申请人，所选择的工艺路线也正是专利中公开的路线。（b）开发过程中生产工艺的主要变化工艺开发过程中，小试批规模约500g，反应主要在20L的圆底烧瓶中进行；中试批规模约5kg，主要设备为500L的反应釜；工艺验证批规模约10kg，主要设备为1000L的反应釜。在工艺放大过程中，除搅拌速度外，其他工艺参数无大的变化，工艺路线没有改变。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（PageXX）。工艺放大参数变化？2.3.S.2.6生产工艺的开发（c）工艺研究数据汇总表见表2-3。表2-3工艺研究数据汇总表批号试制日期批量收率试制目的/样品用途样品质量含量有关物质性状10030120100301482g64.8%优化工艺、初步质量研究、97.9%0.80%白色结晶性粉末10030220100304476g63.1%优化工艺、初步质量研究97.7%0.70%白色结晶性粉末10030320100307495g65.9%优化工艺、初步质量研究97.5%0.80%白色结晶性粉末100401201004085.0kg67.1%质量研究、影响因素试验、加速/长期试验97.6%0.80%白色结晶性粉末100402201004115.1kg68.5%质量研究、加速/长期试验97.2%0.80%白色结晶性粉末100403201004145.1kg67.9%质量研究、加速/长期试验98.4%0.70%白色结晶性粉末1010012010100810.3kg68.4%工艺验证、注册申报97.3%0.70%白色结晶性粉末1010022010101110.4kg69.2%工艺验证、注册申报98.2%0.70%白色结晶性粉末1010032010101410.2kg68.1%工艺验证、注册申报98.6%0.80%白色结晶性粉末2.3.S.3特性鉴定2.3.S.3特性鉴定2.3.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证元素分析结果表明，本品的C、H、O、N、S的含量实测值与计算值相差小于0.3%；IR结果表明，本品含有羧酸、β-内酰胺、仲酰胺、甲基、亚甲基、羟基等结构；UV结果表明，本品在270nm的波长处有最大吸收；NMR结果表明，本品的NMR数据与头孢和稀泥结构一致；MS结果表明，本品的分子量应为556；X-射线衍射结果表明，本品为结晶性化合物；DSC结果表明，本品在135℃熔融分解。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（PageXX）。结构确证用样品的精制：将头孢和稀泥5.1g溶于50ml的水中，搅拌（180rpm）使溶解，将体系温度降至5℃，缓慢滴加丙酮100ml，1h内滴毕，继续搅拌养晶30min，过滤干燥得精制品4.0g（HPLC纯度99.8%）。（2）理化性质详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（PageXX）。如用对照品，应提供来源及其纯度存在多晶型或是溶剂化物/水合物，应给出研究方法和结果粒度尚有决策树2.3.S.3.2杂质2.3.S.3.2杂质杂质情况分析见表2-4。

表2-4杂质情况分析详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（PageXX）。杂质名称杂质结构杂质来源a——工艺杂质，源于起始原料b——工艺杂质，源于起始原料V——中间产物乙腈CH3CN残留溶剂丙酮CH3COCH3残留溶剂重金属——无机杂质2.3.S.4原料药的控制2.3.S.4原料药的控制2.3.S.4.1质量标准

表2-5头孢和稀泥质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.3.2（PageXX）检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观观察法白色结晶性粉末白色结晶性粉末比旋度CP方法+38.5~-43.5°+38.5~-43.5°溶液的颜色与澄清度CP方法澄清无色澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比不得更浓溶液的pHCP方法4.0~6.04.0~6.0鉴别HPLC与对照品主峰保留时间一致与对照品主峰保留时间一致有关物质HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金属CP方法20ppm20ppm可见异物CP方法应符合规定应符合规定不溶性微粒CP方法≤3000个/g（>10um);≤300个/g（>25um)≤6000个/g（>10um);≤600个/g（>25um)细菌内毒素CP方法<0.10EU/mg<0.10EU/mg无菌CP方法应符合规定应符合规定含量HPLC按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于96.5%按无水物计，含头孢和稀泥应不得少于95.0%放行标准应更高2.3.S.4.2分析方法（a）有关物质检查的色谱条件 高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH4.5的乙酸铵缓冲液（取醋酸铵7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml，摇匀，即得）-甲醇（94：6）为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为270nm。（b）残留溶剂检查的色谱条件 气相色谱法：采用以30m×0.53mm，1.0μm，OV-17的石英毛细管色谱柱；线速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空气：600ml/min；柱温：100℃；进样器温度：150℃；检测器（FID）：150℃；进样量：1μl。（c）含量测定的色谱条件 高效液相色谱法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH4.5的乙酸铵缓冲液（取醋酸铵7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml与适量的水使成1000ml，摇匀，即得）-甲醇（94：6）为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为270nm。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（PageXX）。如检测聚合物用到分子排阻色谱法，鉴别用到TLC，均应列出在劫难逃，一个不少2.3.S.4.3分析方法的验证有关物质检查、有机残留检查及含量测定的方法学验证结果分别见表2-6、2-7和2-8。

表2-6有关物质检查方法学验证总结

表2-7丙酮残留检查方法学验证总结

表2-8含量测定方法学验证总结详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（PageXX

）。项目验证结果专属性专属性试验结果证实，用强光照射、高温、高湿、强酸强碱水解、双氧水氧化的方法进行加速破坏，所采用的检测方法能保证各条件下的降解产物与主成分很好的分离检测限2ng（头孢和稀泥，S/N≥3）项目验证结果精密度RSD=0.5%检测限200ppm回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2%项目验证结果线性和范围线性方程A=-708+24654C，相关系数R=0.9995，范围：50～250ug/ml溶液稳定性供试品溶液在室温条件下放置8h，相对稳定耐受性色谱柱型号不同、柱温、流动相组成、流速等有小的变动，测定方法依然有效五、CTD式（DrugSubstance，S）

原料药主要研究信息汇总表2.3.S.4.4批检验报告三批样品（101001、101002、101003）的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4（PageXX）。2.3.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5（PageXX）。2.3.S.5对照品申报资料中所用对照品为自制对照品，标定方法如下：（a）TLC验证用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三个展开系统，在GF254板上点样展开，结果显示除主斑点外无其他可见斑点。（b）HPLC检测采用三种流动相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），检测器为DAD，纯度检查结果表明，样品含量按面积归一法均大于99.0%。详细信息参见申报资料3.2.S.5