医学遗传学05单基因疾病的遗传

05疾病的单基因遗传MonogenicInheritance疾病的单基因遗传前言系谱与系谱分析法常染色体显性遗传病的遗传常染色体隐性遗传病的遗传X连锁显性遗传病的遗传X连锁隐性遗传病的遗传Y连锁遗传病的遗传影响单基因遗传病分析的因素前言基因型（genotype）是一个个体的遗传结构的组成，也可指一个特定的遗传基因座上的等位基因。表型（phenotype）是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果，尤其是一个或一些特异基因的可见的表现。纯合子（homozygote）体细胞中的基因是成对出现的，一对基因彼此相同，如ＡＡ或ａａ，称为纯合子。杂合子（heterozygote）如果彼此不同，如Ａａ，则是杂合子。纯合或杂合的基因型决定相应的表型。显性（dominant）在杂合子表达的那些疾病确定为显性。隐性（recessive）为只是突变等位基因的纯合性个体（或是两个不同的突变等位基因的复合杂合子），即携带双倍量的异常基因的个体才在临床上表现症状的那些疾病。显性和隐性是指性状或表型而不是基因。单基因遗传病人类基因病分类多基因遗传病Single-genedisorderPolygenicdisorder单基因遗传病（single-genedisorder，monogenicdisorder）

疾病的发生主要受一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。单基因遗传病分类：①常染色体遗传（autosomalinheritance）常染色体显性遗传（autosomaldominantinheritance，AD）常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance，AR）

②X伴性遗传（X-linkedinheritance）X伴性显性遗传（X-linkeddominantinheritance，XD）X连锁隐性遗传（X-linkedrecessiveinheritance，XR）

③Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）Fourbasicpatternofsingle-geneinheritanceDominantRecessiveAutosomal

AutosomalDominantAutosomal

RecessiveX-linked

X-linkedDominantX-linkedRecessive系谱与系谱分析法

(pedigreeanalysis)系谱

从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。

先证者（proband）

是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。

PedigreeAnalysisAffectedNormalFemaleNormalMaleMating1stbornSiblingsIII常染色体显性遗传病的遗传(AD)常染色体显性遗传病：一种疾病，定位于1～22号常染色体上，如果遗传方式是显性的，杂合时即可发病，这种病称为常染色体显性遗传病。一、常染色体显性遗传典型系谱A

normalindividualmateswithanaffectedindividualAnychildofanaffectedparenthasa50%**riskofinheritingthetrait.ddddd

xDdDddnormalddnormalDdaffectedDdaffectedAutosomaldominantdiseaseTwocarriersgetmarriedAnychildoftwo-carrierparentshasa75%**riskofinheritingthetrait.dDd

Dd

xDdDDdaffectedddnormal

DDaffectedDdaffectedAutosomaldominantdisease连续传递；男女患病的机会均等；双亲之一受累的子代平均1/2发病，患者每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿。患者同胞中1/2将会发病。未受累双亲的后代无人发病（除非发生新的突变）。三、常染色体完全显性遗传的特征CharacteristicsofAutosomalDominant

Inheritance-IThephenotypeusuallyappearsinevery*generation,eachaffectedpersonhavinganaffectedparent.

Anychildofanaffectedparenthasa50%**riskofinheritingthetrait.CharacteristicsofAutosomalDominantInheritance-IIMalesandfemaleshaveequally*likelytotransmitthephenotype,nochildrenofeithersex.Asignificantproportionofisolatedcasesareduetonewmutation.

Phenotypicallynormalfamilymembersdo

not

transmitthephenotypetotheirchildren.

完全显性（completedominance）：纯合子（AA）和杂合子（Aa）患者在表型上无差别时，称为完全显性。例如：短指症例如：蜘蛛样指趾综合征（马凡综合征）主动脉畸形常染色体隐性遗传病的遗传常染色体隐性（AR）遗传病：一种疾病，其致病基因定位于1～22号常染色体上，如果遗传方式是隐性的，即杂合时不发病，而携带着致病基因向后代传递，这种病称为常染色体隐性遗传病。携带者（carrier）表型正常而带有致病基因的杂合子称为携带者。隐性纯合子发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可以将致病基因遗传给后代。一、常染色体隐性遗传典型系谱anaffectedindividualmateswithacarrierdddAnychildofanaffectedparenthasa50%**riskofinheritingthetrait.dd

xDdDddaffected

ddaffected

l

Ddnormal

DdnormalAutosomalRecessiveDiseaseTwocarriersgetmarriedAnychildoftwo-carrierparentshasa75%**riskofinheritingthetrait.dDd

Dd

xDdDDdnormal

ddaffectedDDnormalDdnormalAutosomalRecessiveDiseaseanaffectedindividualmateswithanormalindividualAnaffectedindividualmateswithanormalindividualhavenormal*children.

dd

xDDDddDDdnormal

DdnormalDdnormalDdnormalAutosomalRecessiveDisease三、常染色体完全隐性遗传的特征

患者的分布往往呈现散发，通常看不到连续传递的现象；男女发病机会相等；患者双亲都无病而是肯定携带者。患者的同胞中1/4可能性患病，正常同胞中有2/3的可能性为携带者；近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。CharacteristicsofAutosomalRecessiveInheritance-I

AnARphenotype,ifitappearsinmorethanonememberofakindred,typicallyisseenonlyinthesibship*oftheproband,notinparents,offspring,orotherrelatives.FormostARdiseases,malesandfemalesareequally*likelytobeaffected.CharacteristicsofAutosomalRecessiveInheritance-II

Therecurrenceriskforeachsiboftheprobandis1in4*.Theparentsoftheaffectedpersonmayinsomecasesbeconsanguineous*.Parentsofanaffectedchildareasymptomaticcarriers*ofmutantalleles.1．为什么小家庭中AR病的同胞发病比例偏高(>1/4）？一对夫妇（都是携带者Aa）→只生一个孩子→子女100%正常或100%发病。＊一对夫妇（都是携带者Aa）→共生两个孩子→分析两个孩子都无病概率为3/4

3/4=9/16；

＊两个孩子中一个患病的概率为（1/43/4）+（3/41/4）=6/16；两个孩子都患病为1/41/4=1/16，

＊共生两个孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。在计算AR病的发病比例时需要用一定方法校正。常用方法是Weinberg先证者法，校正公式为：C=∑a(r-1)/∑a(s-1)四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题2、近亲婚配情况下，子女中AR发病风险增高？近亲婚配：指3-4代内有共同祖先的个体之间的婚配亲缘系数：指两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率，用通式表示：r=（1/2）n

一级亲属：1/2亲子、同胞二级亲属：1/4祖孙、外祖孙、叔伯姑-侄、舅姨-外甥三级亲属：1/8堂表兄妹常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题致病基因（a）频率为0.01即q=0.01携带者（Aa）频率为2pq=0.02=1/50两个携带者随机婚配：1/501/501/4=1/10000随机个体表亲婚配：1/501/81/4=1/1600对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高6.25倍。近亲婚配中AR病发病风险的计算计算如图Ⅲ1×Ⅲ2结婚所生子女的发病风险？（1/3×1/3×1/4=1/36）计算Ⅲ2×Ⅲ3结婚所生子女的发病风险？（2/3×1/4×1/4=1/24）

近亲婚配中AR病发病风险的计算计算Ⅲ3×Ⅲ4结婚所生子女的发病风险？（1/2×1/8×1/4=1/64）近亲婚配中AR病发病风险的计算计算Ⅲ1×Ⅲ2结婚所生子女的发病风险？（1/4×1/4×1/4=1/64）近亲婚配中AR病发病风险的计算例如：婴儿黑朦性痴呆

患者眼底病变X连锁显性遗传病的遗传

一、X连锁显性遗传病典型系谱X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance，XD）由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异是性连锁遗传的特征。如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗传方式称之为X连锁显性遗传(X-linkeddominantinheritance，XD)。男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合（hemizygote），其X染色体上有此基因才表现出相应性状或疾病。而女性有两条X染色体，其中任何一条X染色体上有此基因，都可以表现出相应的性状。因此X连锁显性遗传病的发病率女性要比男性约高一倍，但病情男重于女。二、X连锁显性遗传病婚配图解

AffectedmalemateswithnormalfemaleYXNXNAllhisdaughterswillbeaffectedNoneofhissonswillbeaffected

Fx

MXNXN

XAYEggsSpermXA

MXNYnormal

MXNYnormal

FXNXAaffected

FXNXAaffectedX-linkeddominantdiseaseAffectedfemalemateswithnormalmaleYXNXA_______ofherdaughterswillbe______________ofhersonswillbe________

Fx

MXNXA

XNYEggsSpermXNX-linked

dominantdiseaseWorkthisoutforyourself三、X连锁显性遗传特点：

人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有50％的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。

X-linkeddominantinheritance

Rulesfordominantinheritanceapply.Dad’spassdiseasetoalloftheirdaughtersandnoneoftheirsons.X连锁显性遗传病举例口面指综合征I型高氨血症I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)Alport综合征色素失调症例如：抗维生素D佝偻病例如：抗维生素D佝偻病例如：色素失调

X连锁隐性遗传病的遗传

一、X连锁隐性遗传病典型系谱

如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种基因的遗传方式称为（X-recessiveinheritance，XR），以XR方式遗传的疾病称为X连锁隐性遗传病。Affectedmale*mateswithnormalfemaleYXNXNAllhisdaughterswillbecarriersNoneofhissonswillbeaffected

Fx

MXNXN

XAYEggsSpermXA

MXNYnormal

MXNYnormal

FXNXAcarrier

FXNXAcarrier*withx-linkedrecess.disease三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：

人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女