抗艾滋病药物的研究进展(北京大学药学院)

抗艾滋病药物的研究进展（RecentDevelopmentsinAnti-AIDSDrugs）刘俊义北京大学药学院AIDS的蔓延1981年报道首例AIDS以来，全世界累积HIV感染者7000万人，2000多万人死于AIDS。2002年WHO统计，全世界HIV携带者和患者的总人数为4200万。2003年新感染HIV的人数500万，95%来自发展中国家。死于AIDS的人数为330万。每年新感染人数呈指数上升趋势。1985年中国发现首例AIDS病人。1995年每年感染HIV急剧增加，现有100多万人感染上HIV。10%的感染人群进入发病期。中国HIV感染人数排在世界第十四位，每年增加人数排世界第一位。中国AIDS的概况AIDS的治疗1995年中国AIDS病人，每人每年的平衡药费约为8万元。2002年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。2002年国家药监局批准仿制生产4种国外抗HIV药物，即齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韦拉平（Nevirapine）。国产化药物可使病人用药费用降至每年约3000~5000元。研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。HIV病毒的结构和复制1983年Dr.LucMontagnier等人首先发现AIDS的病因—HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)。1984年Dr.RobertGallo研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成果。HIV是RNA病毒，分为HIV-1，HIV-2两种。

2个单链RNA

表面为双脂膜

酶（RT，pH，Ig）

结构蛋白（p24，p17，p7）

糖蛋白gp120，gp41

HIV体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。

HIV在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约1010病毒颗粒，每年大约可繁殖140代。HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录（Reversetranscription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。整合（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有17种抗HIV的化学药(20种剂型)被FDA批准。按作用机制分为四类：

A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）

C：蛋白水解抑制剂（PIS）D：融合抑制剂（FIS）抗AIDS药物临床治疗AIDS的药物名称批准日期公司NRTIS齐多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羟肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他宾(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline双汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡伟(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三协维(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替诺福韦(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKlineNNRTIS奈韦拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韦啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韦伦(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韦(硬胶囊)1995.12Roche茚地那韦(Indinavir)1996.3Merck利托那韦(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韦(软胶囊)1997.7Roche奈非那韦(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韦(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韦2000.9AbbotFIST202003.3TrimerisNRTIS结构NNRTIS结构PIS结构CombinationTherapy

主要问题：抗药性

组合疗法(鸡尾酒疗法)—三种药物，占总处方的76.8%。1PI+2NRTI+0NNRTI37%0PI+2NRTI+1NNRTI32.4%0PI+3NRTI+0NNRTI7.4%2PI+2NRTI+0NNRTI6.8%0PI+2NRTI+0NNRTI3.3%

其他13.3%组合疗法的优缺点优点：★疗效明显优于单方药

★延缓药物抗药性的产生缺点：★剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副

作用使病人难以忍受

★服药次数频繁，病人难以坚持

★药品价格昂贵，病人难以承受抗AIDS药物研究进展重要靶点：HIV-RT，HIV-P现有药物：7个NRTIS，3个NNRTIS，6个PIS设计：基于酶的三维结构、生理功能和药物作用的活性部位。FDA对现有类型药物的评价指标：

①活性更高、毒性更低；②对耐药性的病毒有很强的抑制作用；③很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。NRTIS的研究进展

NRTIS的作用机理NRTIS的结构特点分子中含有碱基和类似五元环糖的结构五元糖环没有3’

-位羟基在糖环单元有不同的杂原子被引入也有开环的糖的类似物构型与天然核苷相同，只有3TC与天然核苷构型相反，为左旋体，它比右旋体毒性更低，活性更强，能抑制HIV-1、HIV-2，HBV。第二代NRTISTenofovir（替诺福韦）为单磷酸核苷类药物，越过了体内单磷酸化(体内活化最困难步骤)。前药形式：将磷酸核苷做成某种前药形式，以提高体内的吸收，是提高药物生物利用度的一种有效形式。较成功例子：前药单磷酸核苷(NRTI-P)NRTI-3P化合物（A）(Tenofovirdisproxil)已完成Ⅲ期临床试验，2002年在欧美已完成了新药和销售申请。代谢前药代谢①细胞②代谢化合物（B）正在抗HBVⅢ期临床后期试验。（A）和（B）均为口服前药。化合物（C）是ddA前药，它对HIV的活性要比母体ddA强1000倍。化合物（D）是d4T单磷酯化后的一种前药形式，它的活性比母体化合物d4T强约100倍。FTC是一个新的NRTI，已完成了抗HIVⅢ期临床，2002年秋已向FDA申请新药，同时它作为抗HBV药物处Ⅱ期临床试验。FTC是3TC的一个衍生物，对HIV、HBV有很强的抑制作用，它与许多抗HIV药物有很好的协同作用，可与另一个核苷类药物、蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂联合使用。FTC的安全性和有效性比同类药物更好。FTC对3TC产生的变异病毒没有抑制作用。SPD754

已进入Ⅰ期临床试验，是3TC的同分异构体。对变异病毒菌株(如AZT，3TC和PIS等引起的）均有很强的抑制作用，而它并不产生抗药性。FTC

和SPD754在体内作用时间长，每天只需服药一次。DAPP和F-ddA正处在Ⅱ期临床，它可抑制由AZT和3TC引起的变异HIV菌株的复制。

DAPP单独或联合使用都表现出很好疗效，强于d4T、ddI、Adefovir。单独使用，每天2次，每次300mg，可使病人体内病毒快速降低90%以上。

F-ddA很有效，但不良反应严重，甚至有病人死亡，已终止了临床试验。NNRTI的研究进展NNRTIS的作用机理作用部位：HIV-1RT疏水腔(亲脂性强)与其底物作用部位1nm处。作用方式：NNRTI进入“疏水腔”后与其表面的活性AA形成稳定的复合物。作用机理：改变HIV-1RT的构象而影响到底物作用部位构象的变化，而使酶丧失逆转录病毒DNA的正常功能。NNRTIS有非常强的抑制活性，IC50可达nM。目前临床上使用的药物有3个(Nevirapine、Delavirdine、Efavirenz）缺点：容易产生抗药性，原因是酶活性部位AA易发生变异。克服缺点：与NRTI合用，初期使用足够大的量。新NNRTIS的结构特点结构多样性，已有30多种各类化合物作用于HIV-1RT的“疏水腔”。进入临床的候选药物NNRTIS的临床试验Emivirine(MKC-442)

作为第二代NNRTI进入Ⅲ期临床，它在联合用药（三种）显示出了良好抑制活性，但不幸的是，与现在使用的同类药物相比优势不明显。DPC083已进入Ⅱ期临床，它对单变异或双变异病毒菌株的抑制活性可达nM。DPC083是Efavirenz的衍生物，但它比Efavirenz的抑制活性要强10~20倍，其原因是它与血液中蛋白的结合力较弱，药物在血液中有较高的浓度。DPC083的副作用主要在神经系统，如头昏、眼花、皮疹。UC781可使AZT恢复对由其自身导致的抗药性病毒产生抑制活性。UC781还有杀菌作用。AG1549可与RT酶在p66区域形成广泛的氢键(如101、103、236等)，对多种变异的HIV病毒有很强的抑制作用，对狗的长期毒性试验中都出现了血管炎副作用。研制该药的Agouron公司正与FDA合作进行更多的毒性试验。SJ3366是MKC-442的一个衍生物，对HIV-1抑制活性EC50＜1nM。毒性与活性比要大于4百万。SJ3366还可抑制HIV-2进入细胞。TMC125它可以非常有效地抑制变异病毒的复制。单独使用7天可使血液内病毒量降低约2个数量级，其效果类似于正在试验中的5药处方。PNU142721有很好的生物利用度，并能透过血脑屏障，有利于抑制储存在大脑细胞内的病毒。(+)CalanolideA是唯一来源于植物的天然产物，已进入Ⅱ期临床，它是四环香豆素类化合物，分子中有3个手性中心，在体内有很好的生物利用度，体内半衰期约为20h，有利于病人每天服药的次数。蛋白水解酶抑制剂研究进展HIV-PR图，P145作用机制：HIV-PR作用于HIV复制过程的后期环节，它的功能是在病毒RNA转译的长链蛋白质的特定位置(pro-phe)进行水解，以产生新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白。HIV-PR抑制剂：它是基于酶的结构和作用机制而设计的一类药物，是模仿多肽结构和水解反应的过渡态，使药物和酶之间有很强的亲和力。HIV-P