七章信号转导异常与疾病

第七章

信号转导异常与疾病

本章要求掌握：细胞信号转导的概念，细胞信号转导主要途径和调节。

熟悉：细胞信号转导异常的原因与发生环节，信号转导异常与继发性胰岛素抵抗的关系。

了解：与信号转导异常有关的疾病（胰岛素抵抗性糖尿病、肿瘤、心肌肥厚与心衰）。

机体的每一个细胞都在一定部位执行专门功能，而机体为适应环境变化所完成任何生命活动都需许多细胞相互协调、相互配合地工作。为此，各种细胞间就形成复杂的信号转导系统，它包括：信号（配体）→受体→受体后信号转导通路→靶蛋白。影响靶细胞代谢、功能、分化、生长、形态结构、生存状态。

生理学意义：对认识生命活动的本质有重要意义。

医学意义：深入认识发病机制；为新的诊断和新药设计及新的治疗技术提供思路和作用靶位。

第一节信号转导系统概述

信号转导：信息分子通过作用于受体致信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，而影响细

胞生物学功能的过程称为信号转导。

信号转导过程：

细胞受体对信号的接收→细胞内信号转导通路激活与传递→靶蛋白的激活。

受体：接受化学信号的细胞膜或细胞内的蛋白质。识别、结合；作用转换配体成为细胞内分子可识别的信号。细胞内分类受体细胞膜

依受体种类的信号转系统的分类

一、细胞内受体—核受体介导的信号转导通路

（一）配体

类固醇激素甲状腺激素维甲酸维生素D等。

（二）过程

激素入胞→受体构象改变→与HSP解聚→受体核内转移部位、DNA结合部暴露→激素受体复合物转入核→结合HRE→

改变细胞基因表达。启动转录因子开放即→下游基因。转录调节因子关闭本质：是配体调控的转录因子，在核内通过核受体经HRE调节基因转录。

GC入胞→激素-受体复合物→核受体与HSP脱离→核受体域内核转位信号暴露→激素-受体复合物入核→以二聚体形式结合于靶基因上激素反应元件（HRE）→募集具有组蛋白乙酰转移酶(HAT）活性的共激活因子→组蛋白乙酰化→染色体结构打开DNA模板裸露→转录因子与DNA结合→形成转录起始复合物→促进转录→出现激素生物效应。（生理学P339,药理学P350）

负性HRE(GRβ)

GR→

其他转录因子（AP-1NF-кB）交互抑制或拮抗.抑制靶基因表达→抑制免疫和抗炎。

HRE激素反应元件

细胞膜受体离子通道型受体

细胞内质膜受体GsGi二、膜受体介导七次跨膜受体信号转导GqG12PTK受体家族

酶偶联与PTK连接受体

单跨膜受体PSTK型受体

死亡受体家族

细胞膜受体膜外区

膜受体是糖蛋白、分为跨膜区

膜内区根据其结构的同源性和信号转导模式的类似性将膜受体分为以下受体类型（家族）

（一）离子通道型膜受体（化学门控性通道）

是具有受体和离子通道功能的蛋白分子。本质：是化学信号与电信号转换器。作用：将化学信号转变成电信号→影响细胞功能。

细胞膜

1、分为离子型通道

细胞内的质膜细胞膜：常为神经递质；

2、配体细胞内的质膜上：多为第二信使。

3、作用：配体→受体→离子通道开放→实现信号转导。

（二）七跨膜受体—GPCR家族

1、主要过程：活化配体受体结合→受体→

G蛋白→或→抑制下游效应分子→改变第二信使含量、分布→代谢过程相应靶分子构象改变→改变细胞与基因表达功能。

（三）单跨膜酶偶联受体

1、特点：（1）仅有一个跨膜段，多为糖蛋白；（2）第一步反应直接依赖酶的催化作用。

自身具有酶的活性；酶偶联受体或与酶分子结合存在。

单跨膜酶偶联受体主要有：

PTK家族：酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶（RTK）家族。

与PTK连接的受体：

PSTK型受体家族：丝/苏氨酸蛋白激酶型受体家族如TGFβR；

死亡受体家族:如TNFR,Fas等；

第二节膜受体介导的跨膜信号转导通路一、举例

（一）

GPCR家族

1、Ga有四个亚家族刺激型G蛋白（Gs）抑制型G蛋白（Gi）:抑制AC活性。IP3

Gq:激活PLCβ→PIP2→DGG122、G蛋白—其他磷脂酶途径GPCR激活PLA2、PLD等。3、PI-3K-PKB通路：促进细胞存活与凋亡等。4、离子通道途径：神经、心血管功能调节。1、受体2、α2受体

M受体GsGi腺苷酸环化酶

cAMPPKA

靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因转录CRE

腺苷酸环化酶信号转导通路+-G蛋白活性的调节

受体G

GTP

GDPG

G

GDPG

GTP效应蛋白

效应蛋白

配体配体-受体受体激活型G蛋白Ca2+或K+G蛋白激活的G蛋白通道

G蛋白效应器效应器ACPLC→PDEcAMPIP3、Ca2+

第二信使浓度↑或↓

DG激活或抑制。

cGMP依赖第二信使的酶或通道

GG蛋白偶联受体跨膜信号转导的主要信号蛋白

Gq蛋白(生化书P384)

激活PLCβ-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导

Gq→激活PLCβ→PIP2→

DAG→

激活PKC

受体IP3

血管平滑肌

促进

Ca2+通道磷酸化

基因转录

AngⅡ平滑肌心肌电压依存性Ca2+通道

细胞增殖内质网受体开放

肥大

胞浆[Ca2+]↑

Ca2+通道开放→释Ca2+入胞CaMCaM-底物

（钙调蛋白依赖性蛋白激酶）CaM-K

收缩GPCR胞膜Ca2+离子通道Ca2+↑IP3DAGGqPI2PLCPKCBiologicresponsesCA,AngⅡ等GRR基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生细胞内Ca2+库

（二）酪氨酸蛋白激酶型受体（PTK单跨膜）（又称受体酪氨酸激酶RTK）

(1)受体：胰岛素受体、多种生长因子受体、与其有同源性的癌基因产物等20多种。

(2)作用：细胞生长、分化、代谢；机体的生长发育起重要作用。

(3)转导过程：依表皮生长因子（EGF）为例

EGF→EGFR→EGFR磷酸化并形成二聚体→衔接因子Grb2结合到受体上→Grb2募集SOS→SOS结合到Grb2后被活化→活化Ras→激活

Raf-MEK-ERK→激活的ERK转位细胞核→影响靶基因表达水平→ERK底物磷酸化调节细胞生长分化注

Grb2：含1个SH2和2个SH3结构域生长因子结合蛋白。

SOS：小G蛋白正调节因子。（生化书P386）Raf-MEK-ERK通路（MAPK途径）活化Ras

激活Raf（丝氨酸∕苏氨酸激酶MAPKKK）↓

MAPK激活MAPKK(MEK丝氨酸∕酪氨酸激酶)级联磷酸化↓激活MAPK(ERK1丝氨酸∕苏氨酸激酶)↓ERK

（三）与PTK连接的受体（非受体型的PTK）

此PTK是受体和效应分子之间的信号转导分子配体→受体→结合、激活胞内某种PTK→磷酸化（激活）下游信号蛋白→产生生物效应。细胞因子受体超家族；

1、包括淋巴细胞抗原受体；部分细胞粘附分子。

2、作用：参与调节造血、免疫、炎症反应。如：JAK家族、Src家族、FAK家族。

3、转导过程

以蛋白酪氨酸激酶JAK-STAT通路信号转导为例

干扰素细胞因子IL-2→激活受体结合的JAK→

IL-3

STAT磷酸化→形成二聚体入核→作为转录

因子影响相关基因表达→改变靶细胞增殖、分化。

STAT:转录激活子

JAK：蛋白酪氨酸激酶Januskinase

（生化书387图15-17）

（四）丝/苏氨酸蛋白激酶型受体转化生长因子-β（TGF-β），自身具有丝氨酸激酶（PSTK）催化结构域。（生化书388图15-19）

TGF-β→受体→受体激活→转录因子Smad丝氨酸磷酸化→同源磷酸化Smad分子形成或寡聚体入核→异源促进细胞外基质的形成；抑制免疫功能；调节靶基因的转录调节细胞的生长分化；激活细胞凋亡。Smad：取自果蝇（Mad）和线虫的（Sma）基因。

（五）TNF受体家族有十多个成员作用：细胞增殖、细胞保护、细胞毒、抗病毒、诱导凋亡等。信号转过程

TNFa→受体→IκB磷酸化从NF-κB脱落→NF-κB激活入核多种细胞因子粘附分子

→NF-κB结合增强子元件→影响免疫受体基因转录。急性时相蛋白应激反应蛋白

（生化书387图15-18）

TNFRα

结合TNF受体→相关蛋白与胞内多种接头蛋白结合→

FasLTNFrp

激活细胞凋亡器（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）→细胞凋亡。多种磷脂酶②TNFRα→受体→激活转导通路→激活

SAPK

转录因子NF-κB→触发细胞保护反应→细胞免于凋亡。

注：SAPK：应激激活的蛋白激酶

二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式（一）蛋白激酶∕蛋白磷酸酶是信号开关分子

1、蛋白可逆性磷酸化修饰是快速调节效应蛋白的活性最重要的信号通路开关。提高其活性；（1）蛋白磷酸化可能降低其活性。（2）蛋白磷酸酶衰减蛋白酶信号。

跨膜受体家族一般是靠蛋白可逆性磷酸化，修饰调节效应蛋白的活性

2、蛋白丝氨酸∕苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶，是最主要蛋白激酶。

结论：蛋白可逆磷酸化是构成细胞外信号启动的信号转导过程的共同通路；

代谢功能

生长

是细胞发育调控中心。

凋亡

癌变

蛋白激酶激活→效应蛋白可逆磷酸化→快速

磷酸酶（酶、离子通道、运输蛋白、转录因子等）神经的兴奋抑制肌肉收缩调节其活性→导致腺体分泌→离子转运代谢→等生物效应。如：

（1）受环核苷酸调控的PKAGs→激活AC→cAMP-PKA→多种蛋白磷酸化→调节其功能。

①使心肌细胞膜上L型Ca2+通道磷酸化→细胞外Ca2+内流；使激活糖原磷酸化酶激酶→肝糖原分解。心肌收缩力↑能量供应↑。

②PKA入核→磷酸化CREB→促进CREB与靶基因中CRE结合→激活靶基因转录。（2）磷酸化在信号转过程中也发挥重要作用如MAPK家族的酶，就是由磷酸化级联反应激活（幻灯26）。注：CREBcAMP反应元件结合蛋白

MAPK丝裂原激活的蛋白激酶

（二）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路开关

GPCR家族

Ras（小G蛋白）见幻灯25（三）通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应

核受体的本身是配体依赖性的转录因子，与配体结合后入核调节靶基因表达。

小结：

1、信号转导通路特异性的基础受体是由决定的；信号转导蛋白调节

2、不同信号通路间存在相互协同作用；制约

3、细胞最终结果是多条信号转导路间综合作用的结果。

第三节信号转导异常发生的环节和机制发放接受(受体)代谢信号异常→细胞障碍→在细胞内转导通路功能靶蛋白→疾病。原因：理化因素、生物因素、遗传因素。某些转导蛋白基因突变或多形性，导致疾病发生，并决定疾病的严重性或对药物的敏感性。

一、细胞外信号发放异常（一）神经和体液因子分泌异常

1、配体产生变化或拮抗因素过多

（1）肢端肥大症和巨人症

(Acromegalyandgigantism)

生长激素(growthhormone,GH)

腺垂体合成、分泌的激素，

功能：是促进机体生长和物质代谢。

①生长激素（GH〕分泌的调节

(regulationofgrowthhormonesecretion)

②机制(mechanism)

30％～40％垂体腺瘤

协和医院以PCR法检测40例肢端肥大

症患者垂体GH分泌瘤组织

Gsα基因突变发生率为55％（22例）约37.5％GH瘤细胞生长抑素受体后Gi功能缺陷，导致GH的过度分泌。

③.表现(manifestations)

身材高大肢端肥大有医疗记录的世界最高的男性是RobertWadlow(Illinois)。22岁（1944年）死亡时身高约2.72m世界最高的女性是中国湖南的曾金莲，17岁（1982年）死亡时身高约2.48m

（2）脑缺血、缺氧创伤→谷氨酸释放↑或重摄取↓→脑内谷氨酸↑导致：

①NMDA受体过度激活→Ca2+内流↑↑→激活磷脂酶、蛋白酶→细胞死亡。

NMDA:谷氨酸/天冬氨酸。

缺血性损伤②神经系统兴奋毒性作用形成癫痫→神经退行性变

→起重要作用。2、病理情况→多种神经内分泌改变→信号转导的变化。

例如，

神经内分泌交感N兴奋

心功能损害→CO↓系统→→

体液

RAS激活

CAAngALD→

内皮素升压素分泌↑→结果：多肽生长因子、细胞因子（1）心缩力↑回心血量↑→维持血流动力学；心脏舒缩功能↓（2）信号系统过度激活→毒性作用→诱→心衰。

导心肌细胞凋亡3、配体产生异常导致信号转导障碍

（继发性受体异常）

过多

如：甲状腺素分泌细胞代谢功能障碍

不足

(二)病理性或损伤性刺激—应激原

1、病原体及其产物

TLR（TOII样受体）是病原体相关受体。其中对LPS了解最多，

LBP:LPS的结合蛋白

LPS的受体是由MD-2组成。

TLR4

LPS、IL-I、TNF启动炎细抱内的信号转导通路

LPS受体

MyD88（胞内连接蛋白）↓

IL-1β→受体

→

IL-1受体连接激酶（IRAK）

（IL-IRAcP）

接头蛋白（TRAF6）↓

TNFα

→受体→接头蛋白→

NIK（NF-кB诱导激酶）（TNFR1）(TRAF2)↓

IкB激酶↓（受体：巨噬细胞和

IкB磷酸化与NF-кB脱离中性粒细胞的受体）

↓

NF-кB入核↓

调节多种基因表达

参与炎症与免疫炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图

LPS通过多条细胞内转导途径，激活巨噬细胞、中性白细胞等的

TNFα

促炎细胞因子

IL-1β

基因表达

趋化因子脂质炎症介质活性氧→启动炎症→炎细胞进一步激活→炎症进一

步扩大→引起炎症级联反应。

2、导致细胞损伤的理化刺激

（1）损伤DNA致畸变和致癌的因素紫外线、粒子射线、过多的活性氧。（2）对DNA非损伤性刺激创伤、缺氧等。二、受体或受体后信号转导异常（一）受体异常

免疫学因素

→编码受体的基因突变→继发性改变生殖细胞→遗传性受体病；→发生在体细胞突变与肿瘤发生发展有关。

受体功能所需的相关或辅助因子缺陷也→受体功能异常。

1、遗传性受体病因编码受体的基因突变，使受体数量或功能异常而引起的遗传性疾病。

（1）受体缺陷导致的疾病数量减少受体靶细胞对配体反应性↓。功能丧失

①．家族性高胆固醇血症

（familialhypercholesterolaemia,FH)1939年，Muller首次报告了一个有遗传性缺陷的家系血清胆固醇水平升高跟腱黄色瘤年轻时发生缺血性心脏病

LDL受体的代谢

(metabolismofLDLreceptor)

Clinicalexample男性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊。患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。患儿双手关节处腱性黄色瘤患儿臀部和股部疹性黄色瘤Clinicalexample体检：心脏听诊主动脉瓣区可闻Ⅲ级收缩期杂音实验室检查：血清总胆固醇(TC)21.3mol/L(2.82~5.95mmol/L)甘油三酯(TG)1.2mmol/L(0.56~1.7mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.8mmol/L(1.03~2.07mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)19.6mmol/L(2.7~3.2mmol/L)FH患者的血清呈乳白色Clinicalexample

心电图示左室肥厚及心肌缺血;

心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚、异常光斑、主动脉狭窄。

7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作;8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死;10岁于冠脉搭桥术后猝死。家系调查

患儿为FH纯合子在患儿一代及父母和祖父母3代中共检查了22人，血脂测定结果有11人血浆胆固醇达到FH杂合子标准，其中1人(64岁)有高血压和冠心病史中枢性尿崩症：

ADH分泌减少肾性尿崩症：

肾小管对ADH反应性降低②家族性肾性尿崩症Clinicalexample

病史：男性患儿，15个月，因体温升高就诊。患儿自出生后3个月开始反复出现原因不明的体温升高，最高达38.9℃,应用过多种抗生素治疗无效。体检：T38.4℃，R21次/分，HR110次/分神志清晰,生长发育较差。皮肤弹性差，黏膜干燥，心、肺和腹部检查（－）。Clinicalexample

化验室检查：

WBC正常。尿：pH6.0，比重1.004，镜检阴性。血：Na＋

156mmol/L，K＋

4.6mmol/L,Cl－

102mmol/L,HCO3-23mmol/L，肝肾功能正常。Clinicalexample医生发现患儿排尿次数及量多，尿量3100ml/日，饮水量2800ml/日。饮用大量的水后患儿的体温回降到37.3℃，尿量亦增加，不久后体温又复升到38.0℃。脑部CT和腹部B型超声波检查未见异常。其舅舅在出生一个月时发现多饮、多尿,在当地医院诊断为尿崩症。Question1、患儿最可能发生了什么疾病？

2、细胞信号转导障碍在该疾病的发生中起什么作用？检查：该患儿血浆ADH4mU/L（正常值1～5mU/L），可除外中枢性尿崩症。ADH的信号转导

(signaltransductionofADH)ADH

V2受体

激活Gs

AC活性

cAMP

PKA激活

水通道蛋白移向胞膜

水重吸收

H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2抽取患儿及母亲的外周血进行DNA检测，患儿ADH基因第2外显子区1236位点的碱基T被C替换,使得V2受体蛋白292位亮氨酸残基被脯氨酸残基取代（L292P），突变的受体不能有效地转位到细胞膜上，而是积聚于细胞内，以致于无法有效地与ADH结合，从而出现多尿、烦渴及低渗尿等临床表现。患儿母亲有该位点的杂合突变。

因遗传性ADH受体

(V2型)及受体后信号转导

异常引起的多尿。家族性肾性尿崩Familialnephrogenicdiabetesinsipidus编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常

发病机制

(mechanism)

表现

(manifestations)

性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低

③雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AR减少和失活性突变AIS可分为：

男性假两性畸形

特发性无精症和少精症

延髓脊髓性肌萎缩（2）受体过度激活导致的疾病原因：①受体蛋白过度表达；

②基因突变→受体不受控制的激活状态；

③受体的抑制活性成分缺陷。例如：TSHR激活型突变—甲亢

Plummer病（甲状腺自主高功能腺瘤）

甲状腺细胞上TSHR的激活型突变→细胞内cAMP持续。

2、自体免疫性受体病（1）机制：产生针对自身受体的抗体。（2）原因：尚不清。认为：与遗传和环境因素共同作用有关。

①基因突变→受体一级结构改变→具有抗原性或使原隐蔽抗原蔟暴露；②某一受体抗原与外来抗原（病原体）有共同的抗原决定簇；

③遗传、环境因素→机体免疫功能紊乱，将自我认作非我。

阻断型：阻断受体与配体结合

→靶细胞功能低下。抗受体抗体分为刺激型：模拟信号分子或配体

→使靶细胞功能亢进。

（3）举例：自体免疫性甲状腺病

①功能亢进的毒性甲状腺肿（Graves病）②功能低下的桥本病(慢性淋巴性甲状腺炎)

抗体模拟甲状腺刺激性（TSAb）或

免疫球蛋白TSH作用；体内有（TSI）

甲状腺抑制型抗体→阻断TSH作用；促甲状腺生长球蛋白（TGI）

Graves病：弥漫性毒性甲状腺肿TSHTSH受体ACPLCcAMPDAG和IP3甲状腺素分泌甲状腺细胞增殖GsGq弥漫性甲状腺肿(Graves’disease)刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼表现

(manifestations)桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)

③重症肌无力神经-肌肉接头兴奋传递过程神经冲动→运动神经末梢→乙酰胆碱（Ach）→与运动终板膜表面的N-型（n-Ach）受体结合→受体构型改变→离子通道开放→Na+内流→形成终板电位→AP→肌纤维收缩。

重症肌无力

存在抗n-Ach受体的抗体而引起的神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病。ACh运动神经末梢

Na+内流肌纤维收缩ACh受体抗n-ACh受体抗体重症肌无力实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗体;将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠，可诱发类似重症肌无力的变化。发病率约3/10万受累横纹肌，稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复；用抗胆碱酯酶药后临床表现改善。(2)表现(manifestations)3、继发性受体异常配体对受体的自身调节

自身数量[配体]明显变化→或

受体变化。

其他亲和力

受体↓称下调或内吞；受体↑称上调。

意义：维持稳态；影响细胞代谢；对药物敏感性下降。

如:

PKAE→β2-受体→激活依次磷酸化受体→

GRKS

受体与G蛋白脱离

→

并促使受体内吞→内吞与抑制蛋白结合降解受体部分或回细胞膜再利用。(104页)

心衰时NE↑→β-受体下调→正性肌力↓。

GRKS

：和G蛋白偶联的受体激酶：

(二)受体后的信号转导通路异常

1、基因突变→受体后信号转导异常；常见于遗传病和肿瘤。

2、配体异常或病理性刺激。例如，霍乱病时：精氨酸201和谷氨酰胺227是维持GsGTP酶活

性的关键氨基酸残基霍乱毒素选择性催化Gsα亚基的精氨酸201

核糖化(ADP-ribose),GTP酶活性丧失

霍乱毒素A亚基入肠细胞→Gαs的α亚基精氨酸核糖化修饰→Gαs的GTP酶失活→

Gαs持续活化→AC持续活化→细胞中cAMP持续增高→PAK持续活化→细胞膜Na+、CI-通道持续开放→水、电解质大量入肠腔→腹泻、电解质紊乱→循环衰竭甚或死亡。肠腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+Gs201Arg核糖化霍乱

(Cholera)生物因素干扰细胞内信号转导通路举例

表现(manifestations)

剧烈腹泻，脱水，休克。

第四节与信号转导异常有关的疾病举例

受体和信号转导分子异常可直接引起疾

病；

有的不直接引起疾病，但促使疾病发生发展。

一般是由于：

数量↓

亲合力↓受体

阻断型抗体

特定转导↓或中断→

功能缺陷

后转导蛋白缺陷

靶细胞对该信号敏感性↓或消失→相关细胞

代谢功能障碍→疾病

胰岛素抵抗性糖尿病、心血管疾病、肿瘤等，是多环节的复杂的信号转导异常。

一、胰岛素抵抗性糖尿病

糖尿病：

是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征IIIRSPI-3K

胰岛素作用信号转导

(signaltransductionofinsulin)PPRasGrb2

胰岛素→受体PTK磷酸化→在IRS-1及IRS-2参与下→与Grb2和PI-3K结合→启动和Ras-Raf-MEK-ERK（幻灯15）等下游信号转导。

效应：效应：

(1)促G转运蛋白4→转位到膜上→外周组织摄G能力↑；

(2)糖元合成酶激活→糖原合成↑；

蛋白合成↑，

(3)基因表达↑

促细胞增殖。（一）机制：

遗传、环境因素→

数量减少受体与胰岛素的亲和力↓

→胰岛素抵抗。

PTK活性降低

（二）表现：

1、

血糖升高；

2、血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低。（三）分型1、遗传性胰岛素抵抗性糖尿病2、自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病3、继发性胰岛素抵抗—Ⅱ型糖尿病

继发性胰岛素抵抗—Ⅱ型糖尿病（1）发现：①胰岛素持续升高→下调IR→靶细胞对胰岛素敏感性↓；

高胰岛素血症

②部分肥胖者及→

糖耐量异常

细胞表面IR↓。

（2）原因：①肥胖者多摄入过多→餐后血糖↑↑→胰岛素↑↑→长期→致IR下调→靶细

胞对胰岛素敏感性↓；

高糖②→胰岛素抵抗性糖尿病。

少运动

原因：高葡萄糖的毒性→IR的PTK活性↓

（机制不清）

（3）对策：

①管住自己的嘴，打断上述①的恶性循环→IR水平趋于正常；

②迈开自己的腿能量消耗；

运动增加IR对胰岛素的敏感性。应激性糖尿

严重创伤

应激激素（GC）

应激→→

感染

细胞因子（TNFα）

胰岛素受体区信号转导组织细

干扰→胞对胰

细胞内代谢岛素抵抗→应激性糖尿。

（血糖↑，糖化血红蛋白不升高）

二、心肌肥厚和心衰

Bp↑心肌负荷↑机械牵拉刺激

CO↓

神经内分泌系统激活

→瓣膜病化学信号、细胞因子、生长因子↑

心肌收缩力↑

激活各自受体→相应信号转导回心血量↑→

心肌肥厚重构