达格列净治疗2型糖尿病的临床研究

达格列净治疗2型糖尿病的临床研究

达格列穆因（dapagatinan）是由毕来美世凯和阿斯利康公司联合开发的一种新型抗糖尿病药物。12月12日，欧洲药物管理局（ema）批准了该药物。这是第一种批准上市的2-iii级抗糖尿病药物，可作为治疗糖尿病药物的重要选择。其化学名称为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇,结构式见图1。1sglt1降糖系统肾功能正常的成人每日大概经肾小球滤过180g的葡萄糖,几乎全部的葡萄糖在肾小管被重吸收,该过程由钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)实现。SGLT1主要介导胃肠道内葡萄糖的重吸收,同时可以负责肾脏内约10%的葡萄糖重吸收。SGLT2是一种低亲和力、高容量的转运载体,在肾小管近曲小管细胞刷状缘近S1段特异表达,介导了90%滤过葡萄糖的重吸收。达格列净选择性和强效地抑制SGLT2,阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收,增加葡萄糖在尿液中的排泄,从而降低血糖,这种降糖机制不依赖胰岛素的作用。本品为口服长效制剂,推荐剂量为10mg·d-1。2单次口服达格列净一项在健康志愿者与糖尿病受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的单剂量和多剂量临床研究发现该药促进尿糖排泄的作用呈现剂量依赖性。在健康志愿者中单次口服达格列净2.5,10,20,50mg和安慰剂,给药后24h内尿糖排泄量分别为7.45,24.4,28.5,32.2和0.03g。在糖尿病受试者中单次口服达格列净2.5,10,20mg和安慰剂,给药后24h内尿糖排泄量分别为37.9,68.4,76.7和9.4g,多剂量研究表明口服达格列净2.5,10,20mg和安慰剂,d14的24h尿糖排泄量依次为41.6,71.4,73.0和6.8g。3糖尿病患者的尿糖排泄量在健康受试者中,达格列净口服后快速吸收,达峰时间Tmax为1~2h,蛋白结合率为91%,口服生物利用度约为78%,血浆终末半衰期为12.9h。口服后,药物主要在肝脏经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶1A9(UGT1A9)代谢为无活性的代谢物,较小部分经P450酶代谢,对P450酶没有抑制或诱导作用。药物原型和相关代谢物75%经尿排泄,21%经粪便排泄。本品与高脂食物同时服用与空腹服用相比,Tmax延长1倍,但是吸收程度没有影响,因此可与食物同服。肾功能对达格列净的药动学有较大影响,合并轻度、中度或重度肾功能不全的糖尿病患者口服达格列净20mg·d-1共7d,该药的平均系统暴露较肾功能正常的糖尿病患者分别高32%,60%和87%。在肾功能正常、轻度不全、中度不全和重度不全的糖尿病患者中,药物达稳态时24h的尿糖排泄量依次为85,52,18,11g。Kasichayanula等研究了肝功能不全对达格列净的药动学影响。轻、中度和严重肝功能不全的受试者单次口服达格列净10mg,各组Cmax分别较肝功能正常者低12%、高12%和高40%,各组AUC分别较肝功能正常者的高3%,36%和67%。因此,中度和重度肾功能不全者不推荐使用达格列净,重度肝功能不全患者需要减少使用剂量。4临床疗效4.1治疗前后的糖化血红蛋白和hba1c水平比较一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究,对达格列净在2型糖尿病受试者中的有效性和安全性进行了评估。279例既往血糖控制不佳的2型糖尿病受试者被随机分为5组,分别服用达格列净1,2.5,5,10mg和安慰剂,各组平均糖化血红蛋白(HbA1c)在7.92%~8.18%之间。治疗12周后,达格列净各组的HbA1c分别较基线降低0.12%,0.11%,0.37%和0.44%,与安慰剂组比较有显著性差异;达格列净各组的空腹血糖(fastingplasmaglucose,FBG)分别较基线降低0.87,1.10,1.31和1.77mmol·L-1,体重分别较基线降低1.25,1.24,2.06和1.91kg,与安慰剂组比较均有显著性差异。一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,对不同低剂量的达格列净在新诊断的2型糖尿病患者中的有效性和安全性进行了评估。282例既往未使用过口服降糖药的2型糖尿病患者被随机分为4组,分别服用达格列净1,2.5,5mg和安慰剂,各组平均糖化血红蛋白(HbA1c)在7.8%~8.1%之间。治疗24周后,达格列净各组的HbA1c水平分别较基线降低0.68%,0.72%和0.82%,与安慰剂组比较有显著性差异;达格列净各组的FBG和体重较基线明显下降,与安慰剂组比较有显著性差异。4.2联合治疗4.2.1型糖尿病患者血清hba1c的变化一项为期24周的临床试验评估了达格列净和格列美脲联合治疗2型糖尿病的疗效和安全性。选择口服格列美脲血糖仍控制不佳(HbA1c7.0%~10.0%)的2型糖尿病患者597例,随机分为4组,分别在格列美脲4mg·d-1基础上加服达格列净2.5,5,10mg·d-1和安慰剂。24周后,各组的HbA1c分别平均下降0.58%,0.63%,0.82%和0.13%,达格列净各组与安慰剂组比较有显著性差异。各组FBG降幅分别为0.93,1.18,1.58和0.11mmol·L-1,体重降幅分别为1.18,1.56,2.26和0.72kg。4.2.2亚组的hba1c一项为期24周多中心、随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验评估了达格列净联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效。534例既往接受二甲双胍(≥1500mg·d-1)治疗但血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分为4组,分别在二甲双胍基础上加服达格列净2.5,5,10mg和安慰剂。24周后,各组的HbA1c分别平均下降0.67%,0.70%,0.84%和0.30%,达格列净各组与安慰剂组比较有显著性差异。达格列净组低血糖症状发生率与安慰剂组相似。该研究的延长研究评估了达格列净的长期疗效与安全性。完成78周延长治疗的受试者比例,安慰组为63.5%,低于达格列净组(63.8%~79.8%)。治疗102周后,达格列净各组的HbA1c分别平均下降0.48%,0.58%,0.78%,安慰剂组的HbA1c增加0.02%。4.2.3治疗前后hba1c的变化一项为期48周的临床试验评估了加用达格列净对单用吡格列酮血糖控制不满意的2型糖尿病患者的疗效与安全性。420例既往未接受过治疗或接受过二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物治疗的2型糖尿病患者,经过10周单用吡格列酮的剂量优化阶段,随机分为3组,分别在继续吡格列酮原有剂量(≥30mg·d-1)基础上加服达格列净5,10mg·d-1和安慰剂。治疗24周时,各组HbA1c分别明显下降0.82%,0.97%和0.42%。48周时,单用吡格列酮组体重增加3kg,达格列净组体重增加0.7~1.4kg。4.2.4单次给药后hba1c一项临床试验考察了达格列净联合高剂量胰岛素时的疗效和安全性。808例接受至少30U·d-1胰岛素治疗的2型糖尿病患者,其不合并口服降糖药或最多合并2种口服降糖药,按1∶1∶1∶1的比例随机分为4组,各组平均HbA1c在8.46%~8.62%,分别加服达格列净2.5,5,10mg·d-1和安慰剂。治疗24周,经安慰剂校正后,达格列净各组HbA1c分别显著下降0.40%,0.49%和0.57%,胰岛素日剂量减少7.60,6.28和6.82U,体重显著下降1.35,1.42和2.04kg。达格列净各组与安慰剂组HbA1c和体重在治疗48周后仍保持差异。5不良反应的发生情况达格列净具有良好的耐受性和安全性,10mg·d-1达格列净治疗相关的不良事件发生率与安慰剂相似,常见的不良反应有低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂异常和血细胞比容增加等。低血糖风险总体较小,低血糖发生率与其他基础降糖治疗有关,达格列净与磺脲类药物或胰岛素联合治疗时,低血糖发生率较安慰剂组高。因此,本品与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时,可能需要调整后者的剂量。6达格列净的影响本品主要在肝脏经UGT1A9代谢,是P-糖蛋白的底物,研究证实达格列净的药动学特征并未被二甲双胍、吡格列酮、西格列汀、格列美脲、伏格列波糖、辛伐他汀、缬沙坦、华法林、地高辛等改变,达格列净对上述药物的血药浓度不产生具有临床意义的影响。利福平可以降低达格列净22%的体内暴露量,甲芬那酸可以增加51%的体内暴露量,但是对24h尿糖排泄无临床意义的影响。7血糖