经验性抗感染治疗课件

抗感染药物发展简史1929AlexanderFleming发现青霉素

HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素，用于动物试验。青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了许多人的生命1950’s

大量抗生素用于临床。AposterfromWorldWarII,dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug,andrepresentingthehighlevelof

motivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar.抗感染药物发展简史1929AlexanderFDiscoveryofAntibacterialAgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem19301940

195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporinCEthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNeweraminoglycosidesSemi-syntheticpenicillins&cephalosporinsNewercarbapenemsTrinemsSyntheticapproachesEmpiric

screeningNewermacrolides&ketolidesRifampicinRifapentineSemi-syntheticglycopeptidesSemi-syntheticstreptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicolDiscoveryofAntibacterialAge“Closethebookoninfectiousdisease”“Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture”USSurgeonGeneralWilliamStewart,1969HarvardMedicalSchoolMaryWilson,1998“Closethebookoninfectious经验性抗感染治疗课件抗生素时代感染仍是

人类健康的重要威胁IIIIIIII抗生素时代感染仍是

人类健康的重要威胁IIIIIIII新出现或“再出现”的感染性疾病

emergingandre-emerginginfectiousdiseases新病原体不断出现-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新型肝炎、新型克－雅病（疯牛病）肠杆菌O157、霍乱O139 环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis…老病卷土重来-肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热 和登革出血热…免疫缺陷人群不断增加-机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎…细菌耐药愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA…－ESBL、ampC、SSBL、金属酶….－MDR结核菌…

美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元!!

新出现或“再出现”的感染性疾病

emerging临床关注的耐药问题

ResistancesofClinicalConcerns革兰阳性细菌金匍菌–

MRSA,VISA,VRSAVRE

(地理上差别)肺炎链球菌–青霉素和喹诺酮耐药革兰阴性细菌肠杆菌科－ESBLs喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类碳青霉烯类非发酵菌(假单孢菌+/-不动杆菌)喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类临床关注的耐药问题

ResistancesofCliniNewermacrolides&ketolides留取标本进行微生物学检查AUC0–24h:MIC<100SurgicalInfection哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳其它因素(otherconsiderations)ChristensenB,etalantibioticresistancepatternsamongbuloodcultureisolatesinaDansiscounty1981－1995。+respiratoryFQ－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响-药物本身/制剂/工艺/杂质组织穿透性(tissuepenetration)物耐药,而且能有效治疗重症感染包括菌血症InfectiousDiseasesHarvardMedicalSchoolVirginiamycin某些病原体易于造成某些部位的感染6)540.变量 OR PGramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?动物中研究无危险性，但人类

ResistantbacteriaMutationsXXAntibioticresistance:geneticeventsSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransferNewermacrolides&ketolidesResistantStrains

RarexxResistantStrainsDominantAntimicrobialExposure

xxxxxxxxxxSelectionforAntimicrobial-ResistantStrains抗生素选择压力耐药菌的播散ResistantStrains

RarexxResist－寻找新的抗感染药物-新药越来越少－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响－加强抗感染药物的临床管理-分级和分线－合理使用抗感染药物－加强医院感染的控制-减少耐药菌株院内传播

细菌耐药的临床对策

-MeasurestoResistance－减少抗生素选择性压力细菌耐药的临床对策－减少抗生素选择性压力抗感染药物的临床应用治疗性应用－经验治疗

：因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，故抗生素必须覆盖所有可能的微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素治疗性应用－目标治疗：确定了病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素预防性应用：抗感染药物的临床应用治疗性应用－经验治疗：治疗性应用－目标FightinginfectioninthefirsthoursRapidtestsWhenavailable.Gramstain!!!Startadequateantibioticcoverage(within1hour?)TillouAetal.AmSurg2004;70:841-4DrainpurulentcollectionSamplingIncludinginvasiveprocedureswhenneeded(BAL…)经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗目标治疗FightinginfectioninthefirsFactorsSelectedbyMultivariateAnalysisIndependentlyRelatedtoMortalityVariableRelativeO.R.pValueUnderlyingdisease(UF+RF)3.09.0007Shock2.850.016Bacteremia2.630.019IneffectiveInitialTherapy4.71.0001LeroyOIntensiveCareMed1995;21:24-31FactorsSelectedbyMultivariaImportanceofAdequateandAppropriateAntimicrobialTreatmentAdequateantimicrobialtreatmentMortalityIncreasedDecreasedInadequateantimicrobialtreatmentOngoingbacterialproliferationandinflammationselectionofdrug-resistantmicroorganismsEwigetal,Thorax2002;57:366ImportanceofAdequateandAppEffectofEarlyAdministrationofAntibioticsonOutcomesHouckPMetal.ArchInternMed2004;164:637-44VariableAllpatientsAntibioticswithin4hoursAntibioticsafter4hoursAdjustedOddsRatiopValue30-daymortality12.011.612.70.85.005In-hospitalmortality7.06.87.40.85.03%ofpatientswithLOS>5d43.342.145.10.90.00330-dayreadmrate13.413.113.90.95.34EarlyAdministrationofAbxsignificantlydecreasemortalityandLOSStartempiricalantibiotictherapyassoonaspossibleEffectofEarlyAdministration慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症急性发热

－WBC不高/淋巴增高（无感染灶）－病毒！

－WBC增高/中性粒增高/核左移－可能细菌！－部位/病原体？－原发性菌血症？慢性发热

－IE、布病、慢性感染灶？结核病？－非感染性发热药物热、风湿病、恶性肿瘤正确诊断是正确治疗的前提发热的诊断与鉴别诊断慢性咳嗽和黄痰-原因哮喘急性发热正确诊断是正确治疗的前提发CryptogenicOrganizingPneumoniaCryptogenicOrganizingPneumonInfectiousDiseasesExpertResourcesInfectiousDiseasesSpecialistsOptimalPatientCareInfectionControlProfessionalsHealthcareEpidemiologistsClinical

PharmacistsClinicalPharmacologistsSurgicalInfectionExpertsClinicalMicrobiologistsInfectiousDiseasesExpertRes－MDR结核菌…水量减少，药物在脂肪中浓度高-高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院Resistanceprevention-绿脓杆菌肺炎并菌血症经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapyFluoroquinolones1998;42:521–527Healthcare47)0.JMedMicrobiol1999，48：67～71EffectofEarlyAdministrationofAntibioticsonOutcomes全球华人临床微生物和感染病学会理事AntimicrobAgentsChemother.Yes7(16.Fluoroquinolone(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedGram-NegativeBacterialEradicationandFluoroquinoloneAUICHospitalizationinpastoneyear－抗菌药物的特性（antibioticitself）SurgicalInfection选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)选择能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)-抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用考虑药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)经验性抗感染治疗－合理选择药物

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

－MDR结核菌…选择哪种抗菌药物(whichantibio培养结果前依据基本信息选择抗感染药物

choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原体的关系

associationofpathogenwithsiteofinfectionGram染色结果-与上述病原体是否符合？

Gramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?某些病原体易于造成某些部位的感染

Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection经验性抗感染治疗－药物选择

-considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection培养结果前依据基本信息选择抗感染药物经验性抗感染治疗－药物选注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection注意特殊修正因子/特别是先期抗菌药物对细菌学的影响不同感染关注特殊病原体肺孢子菌肺炎-免疫缺陷-相对特异临床-积极病原学检查重症军团菌肺炎发热、少痰多肺叶、多肺段受累肺外表现关注特殊病原体肺孢子菌肺炎重症军团菌肺炎抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)

－抗菌药物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－组织特性（血运/炎症）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)

－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specificallylocalresistance)

－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)

-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)

－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物选

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abxrequirements）抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料经验性抗

血脑屏障：多数抗菌药物脑脊液浓度很低脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低者易通过血脑屏障炎症时血脑屏障通透性可增加体内特殊生理屏障胎盘屏障：几乎所有抗菌药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环在妊娠期应避免使用对胎儿发育有影响的抗菌药物－氯霉素、氨基糖苷类、四环素类、磺胺类、氟喹诺酮类、利福平等

血脑屏障：体内特殊生理屏障胎盘屏障：抗菌药物在脑脊液中分布氯霉素青霉素万古霉素链霉素两性霉素B磺胺药氨苄西林阿米卡星庆大霉素林可霉素吡嗪酰胺羧苄西林奈替米星妥布霉素多粘菌素B异烟肼哌拉西林头孢孟多红霉素克林霉素利福平头孢噻肟头孢哌酮苯唑西林

乙胺丁醇头孢他啶

甲硝唑头孢呋新

美洛西林环丙沙星

拉氧头孢磷霉素

阿昔洛韦亚胺培能

阿糖腺苷

脑膜炎症或无炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（>MIC)仅在脑膜炎症时csf浓度均可达到抑菌水平（>MIC）脑膜炎症时csf可达一定浓度

脑膜炎症时csf浓度仍呈微量者（<MIC）

脑膜炎症时csf浓度仍不能测到者

氟康唑

抗菌药物在脑脊液中分布氯霉素青霉素万古霉素链霉素两性霉

骨组织分布：氟喹诺酮类、磷霉素类、林可霉素/克林霉素等少数药物可在骨组织中达到有效浓度

前列腺分布：氟喹酮类、大环内酯类、SMZ/TMP、四环素类在前列腺液或组织中可达有效浓度

浆膜腔和关节腔：抗菌药物全身用药后大多可分布至各体腔和关节腔中，但若有包裹性积液或脓腔壁厚者，有时需腔内局部注入药物体内特殊生理屏障

骨组织分布：体内特殊生理屏障抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)

－抗菌药物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－组织特性（血运/炎症）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)

－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specificallylocalresistance)

－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)

-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)

－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物选

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abxrequirements）抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料经验性抗评价评价耐药病原体重症感染≠耐药菌感染！重症感染≠革兰阴性杆菌感染！

－军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染是否耐药菌？－依据宿主相关因素

-高龄、基础疾病、近期使用抗菌药物、住院

-病人来源：社区、养老院、医院

-耐药病原体流行状况是否重症?-依据临床表现

-氧和、血液动力学、肾功能肠功能

评价评价耐药病原体重症感染≠耐药菌感染！是否耐药菌？－依据宿Male7(6.Rxpenicillins某些病原体易于造成某些部位的感染选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)SurgicalInfectionAdvancedmacrolideInfectionControl高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitals有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)pneumoniae

fromPK/PDpointofviewCephalosporinC抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料SurgeryinpastoneyearBacteriaload避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用LeroyOIntensiveCareMed1995;21:24-31Noß-lactamAllergy不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection~50%forpenicillins某些病原体易于造成某些部位的感染Noß-lactamAllergyMV>7days 6.－失败或副作用致再治疗费用更高Forrestetal.抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料－组织特性（血运/炎症）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)MinocyclineAntibioticswithin4hoursAcuteinfectionGramstain-inaccordancewithsuspectedpathogen?抗生素时代感染仍是

人类健康的重要威胁－丹麦学者对1981～1995的14年间7938次菌血症分离的8840菌株进Epidemiologists1998;42:521–527EarlyAdministrationofAbxsignificantlydecreasemortalityandLOSToceftazidime－丹麦学者对1981～1995的14年间7938次菌血症分离的8840菌株进留取标本进行微生物学检查多少胃肠道副作用Yes7(16.是否耐药菌？－依据宿主相关因素RiskfactorsforinfectionwithESBLproducersoutsidehospitalFactorOddsratioRx3genceph15.8Rx2genceph10.1Hospitalinlast3months8.95Rxquinolone4.1Rxpenicillins4.0AntibioticRxinlast3months3.23Age>60years2.65Diabetes2.57ColodneretalEJCMID200423,163.Male7(6.Noß-lPrevalenceofrectalcarriageofExtended-Spectrumβ-lactamase-producingEscherichiaColiamongelderlypeopleinacommunitysettinginShenyang横断面研究/整群抽样-276名社区老人、直肠拭子/大肠杆菌ESBL检测、分子分型和PEGF结果:－直肠拭子ESBL+大肠杆菌携带率7.0%（19/270）.－19株ESBL+菌株ESBL基因型均为CTX-M型－12株为CTX-M-14型（63.2%),3株CTX-M-22型,1株CTX-M-24型，2株CTX-M-57-like型，1株同时产CTX-M-24和CTX-M-57-like型.－序列分析表明CTX-M-57-like基因序列中第865位点发生G→A替换,导致氨基酸序列中第289位点发生D→N替换,该基因序列不同于GenBank数据库已发表序列，提示新型ESBLs基因型(GenBank序列号EF426798)

TianSF,ChenBY.PrevalenceofrectalcarriageofExtended-Spectrumβ-lactamase-producingEscherichiaColiamongelderlypeopleinacommunitysettinginShenyang,China.CanadianJournalofmicrobiology2008;54:1~5Prevalenceofrectalcarriage19株产ESBLs的大肠埃希菌的PFGE图谱左起依次为：Marker，菌株编号T2-S28.产ESBLs菌株PFGE图谱呈多样性，提示社区产ESBLs的大肠埃希菌为多克隆起源19株产ESBLs的大肠埃希菌的PFGE图谱产ESBLs菌株UnivariateanalysisofriskfactorsforcarriageofESBL-producingEscherichiacoliinthecommunity(n=270)PotentialRiskfactorsNo(%)ESBLsTotalNoOddsratio(95%CI)Pvalue

Age(years)

≤7416(7.4)216

≥753(5.6)540.74(0.21-2.62)0.77

Gender

Female12(7.8)153

Male7(6.0)1170.81(0.31-2.13)0.81

Diabetes

No11(6.3)174

Yes8(8.3)961.35(0.52-3.47)0.62

Hospitalizationinpastoneyear

No18(6.8)264

Yes1(16.7)62.73(0.30-24.66)0.34

Surgeryinpastoneyear

No19(7.1)268

Yes0(0)20.00.8

Useofantibioticinpastthreemonths

No12(5.3)227

Yes7(16.3)433.48(1.29-9.44).018

Univariateanalysisofriskfa产ESBL细菌感染的危险因素Prospectivestudyof455episodesofK.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitals30.8%为医院获得,ICU中43.5%产ESBL’sESBLs危险因素

－先期使用氧亚氨基β-内酰胺类抗菌药物－过去14天内使用>2d(OR=3.9).

其它危险因素

－TPN,肾功衰竭,烧伤非ESBL危险:碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基糖苷类Patersonetal:AnnInternMed2004;140:26-32.产ESBL细菌感染的危险因素ProspectivestuVAP－耐药菌感染的危险因素135次VAP－ICU变量 OR

PMV>7days

6.0

.009先期ABs

13.5

<.001广谱ABs

4.1

.025MV>7days

/

priorABsTrouillet,etal.AmJRespirCritCareMed.1998;157:531VAP－耐药菌感染的危险因素MV>7days/priTrouilletJLetal.ClinInfectDis.2002;34:1047-1054.铜绿VAP:34株派拉西林耐药;101株派拉西林敏感发生VAP15天内使用抗菌药（亚胺培南,3代头孢和喹诺酮)增加铜绿对同种药物的耐药性aP=.0009 bP=.003

cP=.001 dP=.05ResistanceofPaeruginosaStrainsToImipenem,Ceftazidime,orCiprofloxacin,Accordingto

PreviousTherapyWithImipenem,a3rd-generationCephalosporin,oraFluoroquinoloneNo.(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedImipenemThird-generationcephalosporinFluoroquinoloneStrainresistanceNo(n=114)Yes(n=21)No(n=73)Yes(n=62)No(n=100)Yes(n=35)Toimipenem 19(16.7)

11(52.4) a 12(16.4) 18(29.0) 18(18)

12(34.3) dToceftazidime 17(14.9) 7(33.3)

6(8.2)

18(29.0) b 14(14) 10(28.6) Tociprofloxacin 35(30.7) 11(52.4)

25(34.2) 21(33.9) 26(26)

20(57.1) c关注耐药病原体-近期应用抗菌药物与铜绿耐药TrouilletJLetal.ClinInfecS.aureusPenicillin[1944]Penicillin-resistantS.aureus金黄色葡萄球菌耐药的发生发展过程Methicillin[1962]Methicillin-resistantS.aureus(MRSA)Vancomycin-resistantenterococci(VRE)Vancomycin[1990s][1997]VancomycinintermediateS.aureus(VISA)[2002]Vancomycin-resistantS.aureusCDC,MMWR2002;51(26):565-567[1960]S.aureusPenicillin[1944]PenicMacrolideresistantS.pneumoniaeinAsianCountries:ANSORP1998-2001-555isolates -macrolidesusceptibility -216S(38.9%) -10I(1.8%)

-329R(59.3%)Vietnam 88.3%R HongKong 76.5%RTaiwan 87.2%R China 75.6%RKorea 85.1%R-ermB–morecommon(>50%)–China,Taiwan,SriLanka,Korea.-mefA–morecommon–HongKong,Singapore,Thailand,Malaysia.-mostcountriesMIC90>12mg/L.Songetal,JournalofAntimicrobialChemotherapy2004;53(3):457-463.MacrolideresistantS.pneumon红霉素耐药肺炎链球菌表型和基因型;43(5):329-332//AAC,2004;48（10）:4040-4041耐药表型基因型N=148红霉素耐药肺炎链球菌表型和基因型;43(5):329-332抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissuepenetration)

－抗菌药物的特性（antibioticitself）

－脂溶性(lipidsolubility)/分子量(MW)

－组织特性（血运/炎症）(tissueitself-bloodsupplyandinflammation)

－急性感染/慢性感染(acutevschronicinfection)

－细胞内病原体(intravsextracellullarpathogen)

－体内特殊生理屏障(physiologicbarriers)-血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等耐药性(resistance,specificallylocalresistance)

－参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safetyprofile)

-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness)

－失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗－药物选

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abxrequirements）评估责任病原体评估病原体耐药性抗菌谱(coverage)－通读药物说明书和相关资料经验性抗Avoidingtheadverseoutcomesofresistance

－individualpatientperspective应用耐药可能性低的药物－到位！

■治疗决定个体化耐药的可能性？病人的致病微生物？病人来源?选择压力用当地的监测资料－不越位！耐药交叉耐药资料Avoidingtheadverseoutcomes选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)合理的PharmacologyofAntimicrobialTherapyDosingregimenConcentrationsinserumConcentrations

intissuesand

bodyfluidsConcentrations

atsiteofinfectionPharmacologic

andtoxicologic

effectAntimicrobial

effectAbsorption

Distribution

EliminationPharmacokinetics(PK)Pharmacodynamics(PD)MIC、MBCPharmacologyofAntimicrobialDifferentpatternoftime-killingof3AbxVSPseudomonasKillingandrateofkillingdependsonconcentrationRateofkillingincreasesnomoreasconcentrationincreases,killingdependsonexposuretimeDifferentpatternoftime-killOtherconsiderationsinchoosingAbx－军团菌、肺炎链球菌都可致重症感染考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)结果:－直肠拭子ESBL+大肠杆菌携带率7.choosingAbxbeforecultureresult+respiratoryFQ5hor3hInfusionInfectionControlProspectivestudyof455episodesofK.NeweraminoglycosidesVirginiamycinOptimizingFQstherapyforS.44).MV>7days 6.GlycylcyclinesChristensenB,etalantibioticresistancepatternsamongbuloodcultureisolatesinaDansiscounty1981－1995。有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)多数抗菌药物脑脊液浓度很低PatientCare耐药性(resistance,specificallylocalresistance)CanadianJournalofmicrobiology2008;54:1~5－失败或副作用致再治疗费用更高PK/PDPredictorsofEfficacy-acombinationofPKandPDOtherconsiderationsinchoosiTimeMIC90LogConcentration24h-AUCT>MICCmax,Cmax/MIC24h-AUC/MIC(AUIC)DoseDoseCmaxT>MICParametersofinterestPK/PDPredictorsofEfficacyTimeMIC90LogConcentration24h-依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶

链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC

主要参数T>MIC和AUC>MIC主要参数

T>MIC,,PAE，T1/2

AUC/MIC浓度依赖性依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持Required%T>MICforcidal:~40%forcarbapenems~50%forpenicillins~70%forcephalosporinsDrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.

Required%T>MICforstatic

－20%forcarbapenems－30%forpenicillins

－40%forcephalosporins

-lactam:optimalT>MIC?Required%T>MICforcidal:DrusDrusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50MaximizingT>MIC提高剂量－安全性前体增加给药频率延长输注时间-内酰胺类－优化暴露时间

-Lactam:OptimizingExposureDrusano.ClinInfectDis2003;DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.Meropenem500mgAdministered

asa0.5hor3hInfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration

(mcg/mL)Time(h)RapidInfusion(30min)ExtendedInfusion(3h)DandekarPKetal.PharmacotheTreatmentofMultidrug-resistantBurkholderiacepaciaWithProlongedInfusionMeropenemMeropenem2ginfusedover3hoursq8hTime(h)Concentration(mcg/mL)08162432400.1110100MIC=16mcg/mLT>MICexposurewas40%ofthedosingintervalattheMICof

16mcg/mLKutiJLetal.Pharmacotherapy.2004;24:1641-1645TreatmentofMultidrug-resistaMooreetal.JInfectDis1987;155:93–99Aminoglycoside:optimalCmax:MIC

-RelationshipBetweenCmax:MICandClinicalResponseClinicalresponse(%)Cmax:MIC02040608010024681012556570838992Mooreetal.JInfectDis1987WhatistheOptimalAUICforFluoroquinolones?30125ForG+ForG-WhatistheOptimalAUICforFForrestetal.AntimicrobAgentsChemother1993;37:1073–1081FluoroquinoloneTherapyforNosocomialPneumonia

－CorrelationBetweenDrugExposure(AUC/MIC)&OutcomePatientscured(%)0204060801000–62.562.5–125125–250250–500>500AUC:MICClinicalMicrobiologicalAUC:MIC>125leadtoappropriateclinicalandmicrobiologicaloutcomeForrestetal.AntimicrobAgenGram-NegativeBacterialEradication

andFluoroquinoloneAUIC

Days02

46

81012140100755025AUIC125-250AUIC>250AUIC<125%Patientsremaining

culturepositiveForrestetal.AntimicrobAgentsChemother.1993;37:1073-1081HigherAUC:MICleadtoletterbacterialeradicationGram-NegativeBacterialEradicProbabilityofDevelopingResistanceThomasKLetal.AntimicrobAgentsChemother.1998;42:521–527AUC0–24h:MIC

100AUC0–24h:MIC<100Daysfrominitiationoftherapy05101520020406080100Probabilityofremainingsusceptible(%)Datafrom107acutelyillpatientswithnosocomialRTIstreatedwith5differentantibioticregimens(ciprofloxacin,cefmenoxime,ceftazidime,ciprofloxacinpluspiperacillin,ceftazidimeplustobramycin)ProbabilityofDevelopingResiOptimizingFQstherapyforS.pneumoniae

fromPK/PDpointofviewEfficacyCmax/MICratio8-1024-hAUC/MIC(AUIC)TotalAUIC>100FreeAUIC>30-40ResistancepreventionCmax>MPCHigherAUICOptimizingFQstherapyforS.Baquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMICWindowofselectionMICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteriaBaquero&Negri.BioEssays199选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)合理的老人感染特点易发生细菌感染常见肺炎、尿感、胆道感染、败血症常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌老人抗菌药药理肾功减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退－剂量宜低、分次给药注意全身状态－心功能、水盐平衡老人感染特点易发生细菌感染老人抗菌药药理肾功减退，半减期长，小儿抗菌药药理药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢与血浆蛋白结合松，游离药物多小儿抗菌治疗剂量宜低避免应用毒性明显的药物： 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿孕妇抗菌药药理药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类哺乳期患者抗菌药物的应用小儿抗菌药药理药物酶系不成熟，血浓度偏高小儿抗菌治疗剂量宜低抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类抗微生物药A.在孕妇中研究证实无危险性B.动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉＋抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C.动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺D.已证实对人类有危险性，但仍可能受益多氨基糖苷类四环素类X.对人类致畸，危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类FDA分类哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类哺乳期患者抗菌药物的应用药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50％换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾功不全：CCr40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，间隔不变

CCr10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50％，双倍间隔

换用肝脏失活或者排泄的药物联合不全：无合宜建议。平衡两者病变的程度注意:老年人血肌酐正常不代表肾功能正常！肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全肝功严重不全：将肝排肝功能减退时抗菌药物的应用药物 对肝脏的作用 肝病时应用大环内酯类 自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒性 避免应用其酯化物林可类 半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用氯霉素

在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用利福平 可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症 避免与异烟肼同用异烟肼 乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用两性B 肝毒性、黄疸 禁用四，土 严重肝脂肪变性 避免使用磺胺 肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用 引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑 肝内代谢灭活，肝病时灭活减少 避免使用，或监测 血药浓度慎用哌拉、阿洛 肾、肝清除，肝病时清除减少 严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩 肾、肝清除，严重肝病清除减少 严重肝病时间减量使用肝功能减退时抗菌药物的应用药物 对肝脏的作用 肝病时应用肝功能减退时适用的抗菌药β-内酰胺类 多粘菌类氨基糖苷类 磷霉素万古霉素类莫西沙星（childA/B） 肝功能减退时适用的抗菌药β-内酰胺类 多粘菌类某些病原体易于造成某些部位的感染HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素，用于动物试验。有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)Anti-pseudomonal,FluoroquinolonesGenetransfer-氧和、血液动力学、肾功能肠功能Anti-pseudomonal,经验性抗感染治疗－药物选

－能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abxrequirements）－限制人以外(畜牧业)使用-减少对人类的影响高胆红血症 避免与异烟肼同用Rateofkillingincreasesnomoreasconcentrationincreases,killingdependsonexposuretime正确诊断是正确治疗的前提StrainresistanceMale7(6.pneumoniaebacteremia(253nosocomial)in12hospitalsChloramphenicol(%)ofpatients,bypreviousdrugtherapyreceivedleadtoappropriateclinicalandmicrobiologicaloutcome在孕妇中研究证实无危险性3)961.肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者 四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外某些病原体易于造成某些部位的感染肾功能损伤者感染时抗菌药物的选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)

感染部位的常见病原学(possiblepathogensonsiteofinfection)能够覆盖病原体的抗感染药物(antibioticsrequirement)

－抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissuepenetration)/耐药性(resistancepattern)/安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizingPK/PD)考虑病人生理和病理生理状态(physiologicandpathophysiology)

高龄/儿童/孕妇/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/hepticdysfunction/combined)其它因素(otherconsiderations)

杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程

合理的经验性抗感染治疗－药物选择

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy选择哪种抗菌药物(whichantibiotic?)合理的选择抗菌药物时应考虑的其它因素OtherconsiderationsinchoosingAbx

－杀菌vs抑菌(Cidalvsstatic)

严重/复杂感染选杀菌剂

cidalforseriousandcompicatedinfecti