光纤实时溶出度测定在药品质量再评价中的应用 总后卫生部药品仪器检验所 姜雄平

光纤实时溶出度测定

在药品质量再评价中的应用总后卫生部药品仪器检验所——姜雄平TheReal-timeFiber-opticSensorDissolutionTestApplicationInDrug

Reevaluation自我介绍姓名:姜雄平硕士主任药师总后卫生部药品仪器检验所

副所长第八、九届药典委员会委员《解放军药学学报》副主编2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所Self-IntroductionName:XiongpingJIANGViceDirectorofInstituteForDrugAndInstrumentControlOfChinesePLAMasterofScienceProfessorofPharmacyMemberofChinesePharmacopoeiaCommissionViceEditor-in-Chiefof《PharmaceuticalJournalofChinesePLA》2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所主要内容一、药品再评价与口服固体制剂质量再评价

二、溶出度（释放度）测定现状与发展三、溶出度（释放度）曲线测定四、溶出度（释放度）过程的评价五、应用实例2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所一、药品再评价与口服固体制剂质量再评价《国家食品药品安全“十一五”规划》：“制定实施《药品再评价管理办法》，制订配套的技术规范与指南，对已上市药品分期分批开展再评价研究。”药品再评价根据上市药品研究资料和不良反应监测，对上市药品进行分析评价，并依据评价结论采取风险控制措施的过程口服固体制剂质量再评价重点关注：溶出度（释放度）与有关物质2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所一、药品再评价与口服固体制剂质量再评价国家药典委员会适时成立了第九届药典委员会“溶出度协作组”中国药品生物制品检定所、广东省药品检检所、总后卫生部药品仪器检验所等16个药品检检所制定了《药物溶出度光纤原位实时测定指导原则》启动了“药物溶出度光纤原位实时测定的研究与应用考察”课题确定对28个品种片剂与胶囊开展针对性实验研究，以确定其溶出度控制方法是否应为两点、多点或对照曲线详见：/news/080728/172.asp2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所二、溶出度（释放度）测定现状与发展中国药典方法：桨法、转篮法、小杯法溶剂：水、盐酸溶液、磷酸盐缓冲液等取样点：一点法（一）溶出度

检查方法国外方法：桨法、转篮法、流池法、转筒法、桨碟法等溶剂：pH1.2盐酸－氯化钠溶液、pH4醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水等取样点：一点法、两点法2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所二、溶出度（释放度）测定现状与发展（二）溶出度测定装置常规溶出度试验仪自动取样溶出度试验仪2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所二、溶出度（释放度）测定现状与发展（二）溶出度测定装置自动取样自动检测溶出度试验仪Pharma-Test

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Smart2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所二、溶出度（释放度）测定现状与发展原位实时光纤在线溶出度试验仪富科思公司FODT-601HansonFiberOpticDissolutionSystem

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2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所二、溶出度（释放度）测定现状与发展富科思公司FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪原理2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所二、溶出度（释放度）测定现状与发展富科思公司FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪特点光纤传感原位在线检测，

可变光程，勿需取样、

过滤、稀释6通道CCD全光谱数据采集，

可得到即时UV/VIS光谱触摸屏智能工作站，自动

输出溶曲线和回归方程2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所三、溶出度（释放度）曲线测定溶出度单点控制的局限性无法真正控制溶出速率，有的在取样时早已释放完毕无法获知溶出过程多点控制或对照曲线控制的必要性治疗窗窄的药品希望溶出速率控制在一定范围，不宜过快，也不宜过慢，以免过快中毒或过慢无效急救药品希望有较快的溶出速率，迅速起效抗高血压、降血糖类药品希望有适当的溶出速率过快：血压或血糖下降过快可引起头晕、心慌等不适过慢：起不到在规定时间内降压或降糖的效果2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所三、溶出度（释放度）曲线测定单点、多点控制或对照曲线控制的适用范围单点测定—高溶解度及快速溶出的药品2个（或更多）时间点测定—溶解度较差且溶出缓慢的药品—高溶解度药物，但制剂处方与工艺造成了阻溶的药品—缓控释制剂（3点以上）对照溶出曲线—药品处方与工艺筛选—仿制药品的质量控制与审批—特定药品的质量控制2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所三、溶出度（释放度）曲线测定人工测定特点：点数限制（一般3～5点），时间间隔限制（一般不少于5分钟），工作量大，费时费力，误差大，效率-低自动取样测定特点：点数不宜过多（一般最多15点），否则介质特性变化过大；取样后用UV法、HPLC法或其他方法测定，计算出溶出曲线，效率-中原位实时光纤在线测定特点：采样频率大于4Hz，边测定边得到溶出曲线，效率-高适用于有紫外吸收，可直接测定或通过计算分光光度法测定的样品2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所三、溶出度（释放度）曲线测定数据冗余，浪费资源盲人摸象，不能完整描述溶出过程采样间隔普通固体制剂：30秒；缓控释制剂：1～2分钟点过少点过多建议取样点数对溶出曲线的影响30min％2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价评价和比较溶出度过程的方法（一）数据分析法1、图解法2、列表法（二）数学方法1、相似因子法：f2因子2、溶出效率法：DE3、偏离度法4、释放区间法（三）统计和模型法1、单因素和双因素方差分析2、混合因素模型和多变异法3、模型法4、相似等效限法2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（一）数据分析法1、图解法：绘制每个时间点平均溶出值和标准差图，描述制剂的平均溶出值。制剂(T)和参比制剂(R)比较,如果每一时间点的误差范围(95%的置信区间)均不重合，说明平均溶出值有显著差异2、列表法：将(T)和(R)制剂每一时间点的溶出值的标准差和均值以列表形式进行比较给定时间点(T)和(R)的溶出值均值之差不为0(95%的置信区间),说明平均溶出值有显著差异2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（二）数学方法1、相似因子法(f2因子)Rt—t时间参比制剂累积释药百分率Tt—t时间受试制剂累积释药百分率n

—取点数目Wt—权重系数2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（二）数学方法1、相似因子法(f2因子)f2：50～100,表明两种制剂的溶出过程相似或等同f2大于100,应该先进行标准化适用范围适用于两组制剂溶出数据间的比较每组至少有12剂量各组内制剂溶出数据是均一的：各时间点溶出值RSD小于15％，最后一个时间点溶出值RSD小于10％取样点在3个或3个以上，溶出值达85％之后只需一个点2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（二）数学方法1、相似因子法(f2因子)优点：便于计算,可用于正交设计或均匀设计的数据分析可直接对释药数据进行分析,无需模型拟合缺点：未考虑数据的变异性或相关性f2易受溶出度时间点数的影响最后一点的设计对f2值至关重要对于单组的溶出数据不适用,不能提供单组溶出数据的信息2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（二）数学方法2、溶出效率法：DEDE为时间点t1和t2间溶出曲线下的面积在相同时间100%溶出度的长方形面积中所占的百分比

y—溶出百分率一般选取溶出百分率为70%～90%段来比较溶出曲线当片剂没有迟滞期时,可设t1=0,胶囊剂,t1可设定在胶囊壳崩解的时间适用于单组数据和多组数据2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（二）数学方法3、偏离度法（陆兵提出）适合于缓控释制剂主要用于处方优化2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（二）数学方法4、释放区间法

Y=(X1-225)(45-X1)+(X2-50)(70-X2)+(X3-70)(90-X3)

反映各点的溶出度偏离规定溶出度或理想溶出度的程度大小的综合指标适合于缓控释制剂主要用于处方优化2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（三）统计和模型法1、单因素（溶出值）和双因素（溶出值、取样时间）方差分析适合于单点溶出值分析2、混合因素模型和多变异法混合因素模型：检验每一个制剂的溶出度均值是否平行多变异法：检验不同时间点溶出度均值间是否有差异3、模型法Weibull（威布尔）模型—经验性的模型，使用较多Higuchi（希古契）模型—适用于缓/控释制剂Hixson-Crowell模型Kormeyer-Peppas模型—适用于释放机制不明确或存在多种释放机制的药物2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（三）统计和模型法4、相似等效限法Chow和Ki提出，基于Q检验上限(DU)下限(DL)根据统计学差异显著性原则,一般取D=5%Q值计算参见有关统计学资料如果试验药品各时间点的百分溶出值在参比药品DU和DL范围内，认为相似2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（三）统计和模型法4、相似等效限法时间溶出％参照溶出曲线DU上限DL下限2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（四）美国与日本采用的再评价方法美国FDA生物药剂学分类第1类：高溶解度一高渗透性，要求在某一时间点内溶出80%第2类：低溶解度一高渗透性，要求测定2个时间点，第2时间点溶出85%第3类：高溶解度一低渗透性第4类：低溶解度一低渗透性介质选择原则参考在消化道吸收部位的pH值：胃1.2～7.6，十二指肠3.1～6.7，小肠5.2～6.0所选介质应能灵敏地反映制剂生产工艺的变化选择4种溶出介质（pH1.2的溶液、pH4乙酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水）中溶解度最低的一种溶出曲线评价一f2因子2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（四）美国与日本采用的再评价方法日本选用四种介质：pH1.2氯化钠－盐酸溶液、pH4醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水尽量选取弱条件（如桨法、转速50r/min）溶出曲线评价一f2因子和相似等效限法（Chow法）如仿制产品溶出过程更好，根据原创厂产品的生物利用度和临床使用效果，考虑是否将仿制产品作为参比制剂如仿制产品与原创厂产品一致，且原创厂产品的临床效果已很好，则将原创厂家和该仿制厂家的产品同时列入《参比目录》2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（五）国产药品溶出曲线举例殊途同归迟释批内均一批内差异溶出速率快2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（六）问题？究竟是哪一种溶出过程好？快好？慢好？还是不快不慢正好？与原创厂比较？与参比药品比较？做体内外相关性实验？还是做临床药物有效性调查？原创厂药品的溶出过程一定是最好的吗？如何确定合适的溶出介质？药物的溶出“殊途同归”可以吗？允许的差异限度如何确定？是否允许迟释？允许迟释多长时间？批内差异如何统计计算？批内差异允许多大？批间差异允许多大？2008年11月6日总后勤部卫生部药品仪器检验所四、溶出度（释放度）过程的评价（七）我国怎么办？现状没有“参比药品”生产企业多不同企业产品间溶出过程各不相同同一企业不同批号产品间溶出过程也不相同评价批内：相似等效限法？不同企业间：建议溶出曲线评价一“f2因子法”和“相似等效限法（Chow法）”建议选择确定“参比药品”，但：如何选？选谁？与原创厂比较选择不同溶