寄生虫感染与免疫1

寄生虫感染与免疫1寄生虫组织结构、生活史的特点1.寄生虫的分类原生动物亚界无脊椎动物肉足鞭毛门顶复门纤毛门扁形动物门线性动物门棘头动物门节肢动物门蠕虫原虫22.寄生虫的组织结构：复杂3

红细胞

核膜

内质

外质

核仁

细胞膜

核丝

核染色质粒溶组织内阿米巴(E.histolytica)滋养体

核

食物泡伪足4

吸虫结构5吸虫（Trematode）卫氏并殖吸虫P.westermani日本血吸虫（S.japonicum)6绦虫（Tapeworm）猪带绦虫(T.solium)7绦虫雌雄同体，生殖器官高度发达,每个节片各有雌雄生殖系统各一套。8线虫（Nematode）蛔虫(A.lumbricoides)9线虫结构10医学节肢动物（Medicalarthropod）113.寄生虫的生活史：有多个发育阶段，生活史多样性12疟原虫生活史13华支睾吸虫生活史14猪带绦虫生活史15蛔虫生活史164.寄生虫的抗原多源性:寄生虫的抗原按虫体结构分：体抗原、表膜抗原、卵抗原、排泄-分泌抗原等。复杂性（多糖、糖蛋白、糖脂等）:寄生虫的组织结构和生活史的复杂性，以及虫种的遗传差别等多种原因，决定了寄生虫抗原的复杂性。特异性（种、期)17OverviewofmetabolismandtransportinP.falciparum

（Nature，2002，419:498–511）18寄生虫的免疫应答体液免疫应答抗体的生物功能：1.Ab单独作用于寄生虫，使其丧失入侵细胞的能力。2.Ab与相应的寄生虫Ag结合后，在补体参与下，直接破坏寄生虫。3.Ab与相应寄生虫Ag结合后，通过Fc段与巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK、中性粒细胞联合诱导ADCC。4.Ab诱导单核细胞分泌可溶性生物活性物质直接抑制或杀伤虫体，即ADCI(抗体依赖细胞抑制作用）。19细胞免疫应答1.抗原特异性T细胞可直接发挥效应功能，如CTL可直接裂解靶细胞。2.抗原活化的T细胞可通过分泌细胞因子进一步作用于其他细胞群体，如TNF和白三烯(LT)可活化中性粒细胞和血管内皮细胞，IL-5活化嗜酸性粒细胞；IFN-γ活化单核巨噬细胞，IL-2活化NK细胞等。3.寄生虫感染的免疫应答中，Th具有关键作用：Th1细胞通过分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β促进细胞免疫，Th2细胞通过分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13促进体液免疫。

宿主对寄生虫感染的免疫应答机制十分复杂，且存在个体差异，寄生虫不同的发育期和致病期其优势表达的T细胞类型各不相同。20(1)遗传性特征如黑人对P.v不易感(2)种的特征如人蛔虫＝猪蛔虫(1)消除性免疫如皮肤利什曼原虫病

免疫作

用1.非特异性免疫（天然免疫）2.特异性免疫（获得性免疫）(2)非消除性免疫a.带虫免疫如疟原虫b.伴随免疫如血吸虫寄生虫感染宿主免疫应答的类型21带虫免疫(premunition)

人体感染疟原虫后产生的免疫力，能抵抗同种疟原虫的再感染，但同时其血液内又有低水平的原虫血症。伴随免疫(concomitantimmunity)

宿主感染血吸虫后产生的免疫力，可对再次入侵的童虫具有一定的杀伤力，但对原发感染的成虫不起作用，这种原发感染继续存在，而对再感染具有一定免疫力的现象称伴随免疫。22寄生虫的免疫逃避1.解剖学隔离寄生于细胞、组织和腔道的寄生虫，特有的生理屏障使之与免疫系统隔离。某些寄生虫在宿主体内可形成保护层。某些寄生虫寄生于细胞内，可形成纳虫空泡23纳虫空泡棘球蚴被纤维组织包裹24２、表面抗原的改变寄生虫抗原的阶段特异性宿主体内寄生虫不同发育阶段表面抗原特异性发生改变。如疟疾获得性免疫有严格的阶段特异性。25（2）抗原变异表型改变是病原生物逃避宿主免疫反应杀伤的主要方法，表达变异的表面分子逃避免疫系统的清除，造成宿主持续性感染，这一过程称为抗原变异。寄生虫抗原变异可表现为随机突变，如果突变率高，会给治疗造成很大的困难。另一方面寄生虫也有规律地改变暴露于宿主免疫系统的抗原。26Plasmodiumfalciparum

erythrocytemembrane1(PfEMP1)位于感染恶性疟原虫的红细胞表面,不是位于疟原虫虫体表面。是由恶性疟原虫分泌，然后转移到感染的红细胞膜上，并在红细胞表面蓄积而形成结节。大量研究表明PfEMP1具有调节抗原变异和细胞黏附的双重作用。恶性疟原虫将PfEMP1插入感染的红细胞膜，使其不能呈递抗原，从而逃避宿主免疫系统的攻击。Example127Genomesequenceofthehumanmalaria

Parasite

P.falciparum.Nature,2002,419:498–51128AlignmentofP.falciparumandP.reichenowiMsp2allelesisshownhere.Amino-acidalignmentofrepresentativesofthe3D7/Camp(3D7)andFc27(OKS)allelicfamilieswiththeP.reichenowiMsp2.

S.M.Rich,M.U.FerreiraandF.J.Ayala.TheOriginofAntigenicDiversityinPlasmodiumfalciparum.Parasitology,2000.9:390-396Example229(3)分子模拟与伪装

分子模拟：虫体体表能表达与宿主组织抗原相似的成分。伪装：虫体体表镶嵌或包被宿主抗原。

如:S.mansoni童虫体表可获得宿主的血型抗原和MHCThesimilaritybetweenhostandmicrobialantigensmaysuppresstheimmunesystemandprotectinvadingparasitesandotherinfectiousagentsfrombeingeliminatedbytheimmunesystem.30马来布鲁线虫能够编码哺乳动物细胞因子TGF-β的同源物Bm-TGH-1和Bm-TGH-2,后者在体外由成虫所分泌并能和宿主的TGF-β受体相结合；也能表达在功能和结构上与宿主MIF（macrophagemigrationinhibitoryfactor)极相似的蛋白,尽管二者只有28%的同源性。Example131MaizelsRM,Gomez-EscobarN,GregoryWF,etal.Immunevasiongenesfromfilarialnematodes[J].IntJParasitol,2001,31(9):889-898.32Example2SchistosomamansoniExcretoryCirculatingCathodicAntigenSharesLewisxEpitopesWithaHumanGranulocyteSurfaceAntigenandEvokesHostAntibodiesMediatingComplement-DependentLysisofGranulocytes3334华支睾吸虫LysoPLA氨基酸序列比对，与人的LysoPLA1同源性为47%较高浓度的溶血磷脂可破坏生物膜的构象，甚至引起细胞死亡。溶血磷脂的降解主要通过溶血磷脂酶I(lysophospholipaseI,LysoPLAI）。

Example335

（３）表膜脱落与更新

虫体表膜脱落与更新，与表膜结合的抗体随之脱落。如：S.mansoni成虫在有特异抗体存在时能脱去部分表皮，然后再修复；S.mansoni尾蚴钻入皮肤时脱去其体表的糖萼，皮肤中的童虫也能脱去表面抗原而保持完整形态。肝片吸虫幼虫膜外层可不断被剥脱并再生。36３、抑制宿主的免疫应答（1）细胞因子的免疫调节通过主动调整Th1细胞因子与Th2细胞因子的平衡，使寄生虫逃避宿主对其进行免疫杀伤，同时又不使宿主产生严重的免疫抑制，使其在宿主体内长期寄生。37Majorcomponentsofthegranulomatousresponsetoschistosomeeggsinthehostliverandthemaincytokinesandchemokinesthatregulatethisresponse.Legend:Egg,Neutrophil,Eosinophil,Macrophage,HepaticStellateCell，Fibroblast,CollagenFibres,CD4+T-cell/B-cells,Hepatocytes.38日本血吸虫虫卵肉芽肿及其纤维化39Possibleinvolvementofimmunecellsandmediatorsinthehelminth-inducedimmunomodulationonThelpersubsets.Substancescontainedinthebodiesofhelminthsortheirexcretorysecretory(ES)productsarerecognizedbyinnateimmunecellsviaPAMPsreceptorslikeTLRs.Thereafter,variouschangesoccurintheimmunecells,forexample,down-modulationofIL-12/23p40expression(DC),alternativeactivation(macrophages),proliferationand/orIL-10production(Treg,Tr1,andBcells),andIL-4production(basophils).Wecanobservesuppressionofimmunedisorderswithdown-regulationofpathogenicThelpersubsets(Th1,Th17,andallergicTh2)asconsequenceofmixedeffectsofsuchimmunologicalchanges.40（2）激活Treg细胞如:感染血吸虫的小鼠的Treg细胞（抑制免疫活性细胞的分化和增殖）激活，产生免疫抑制。41TheexpressionofIFN-γ(a)andIL-10(b)inspleencellculturesupernatantinBALB/cmice.*P<0.05,versusnormalgroup.**P<0.01,versusnormalgroup.#P<0.05,versusinfectedgroup42ParasitolRes，2011，108:477–48043（3）虫源性淋巴细胞毒性因子寄生虫的分泌、排泄物中某些成分具有直接的淋巴细胞毒性作用或抑制淋巴细胞激活。Example:T.cruzi

cDNAencodingaparasitereleasedprotein(namedTc52)completelyinhibitedhumanandmicelymphocyteproliferationinresponsetomitogens.44AAMCNTc52synergizeswithIFN-γtostimulateNOproductionbymacrophagesItislikelythatNOproductionduringtheinitialphaseofacuteT.cruziinfectionmightparticipateintheclearanceofparasitesbymacrophageswhereasitsoverproductionduringthelatephaseofacuteinfectionwouldaccountfortheimmunosuppressionobserved.45S.mansoni童虫表面的糖蛋白抗原有共同的碳水化合物表位针对虫卵多糖抗原的Ab再感染时入侵体内的童虫表面Ag抗童虫Ab交叉反应不能结合①②（4）封闭抗体虫卵的大分子多糖抗原46蠕虫感染的免疫特点Inbothhumansandanimals,thiscanonicalresponseisoftheTh2typeandinvolves-IL-3,IL-4,IL-5,IL-9,IL-10andIL-13,theantibodyisotypesIgG1,IgG4andIgE,andexpandedpopulationsofeosinophils,basophils,mastcellsandalternativelyactivatedmacrophages.TheinnateimmunesystemnotonlyanticipatesandinitiatestheadaptiveTh2cellresponsebut,importantly,co