喹诺酮类抗菌药2013-4-251

喹诺酮类抗菌药崔敏

2013-4-25

第一页，共五十九页。41235内容(nèiróng)介绍喹诺酮类抗菌药概述(ɡàishù)喹诺酮类抗菌药共性(gòngxìng)我院常用氟喹诺酮类药物我国对喹诺酮类抗菌药的管理不合理处方举例第二页，共五十九页。概述第三页，共五十九页。喹诺酮市场(shìchǎng)2010年喹诺酮类药超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物，占世界(shìjiè)抗感染药物市场的18.5%，平均年增长率7%。

2009年国内抗感染药市场

2009国内22个城市样本医院抗感染类药品(yàopǐn)以24.3%的份额居各类药品销售的第一位。其中，喹诺酮类销售金额为16.08亿元，是居头孢菌素和青霉素之后的第三大类抗感染药物，占9.15%的份额。第四页，共五十九页。发病(fābìng)2h后外院本院

喹诺酮类（quinolones）抗菌药是指人工合成的含4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核的一类(yīlèi)药物。

“沙星”定义(dìngyì)第五页，共五十九页。与其它抗菌药无交叉耐药性繁殖期杀菌剂不良反应少稳定性好剂型多样抗菌谱广抗菌力强口服吸收好组织浓度高特点(tèdiǎn)第六页，共五十九页。退市发展史萘啶酸1964第一代1970s吡哌酸第二代1994Levofloxacin

左氧氟沙星司帕沙星1997曲伐沙星格帕沙星1985替马沙星19861992氧氟沙星Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物环丙沙星依诺沙星1993第三代第四代帕珠沙星吉米沙星加雷沙星西他沙星加替沙星克林沙星2000sMoxifloxacin

莫西沙星1999第七页，共五十九页。

药动学特点抗菌谱抗菌强度临床应用现状第一代血药浓度低组织浓度低大多数G－菌＋泌尿道感染已淘汰第二代血药浓度低尿药浓度高大多数G－菌、部分G＋菌、铜绿＋＋肠道感染尿路感染较少应用第三代血药浓度高组织分布广半衰期长G－、G＋、铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌＋＋＋广泛广泛应用第四代吸收快组织分布广半衰期长G－、G＋、铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌、厌氧菌＋＋＋＋广泛广泛应用四代(sìdài)喹诺酮药物比较第八页，共五十九页。喹诺酮类抗菌药共性第九页，共五十九页。构效关系(guānxì)基本(jīběn)结构：4-喹诺酮（或称吡酮酸）母核甲基哌嗪环(氧氟、左氧)F、中枢渗透性哌嗪环（环丙）抗菌活性(铜绿、金葡)环丙基（环丙、莫西、加替）抗菌活性（非典型病原体）活性所必需基团抗G+菌活性：OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3抗菌活性增强甲氧基（莫西、加替）抗菌活性（厌氧菌）与旋转酶的结合力13456第十页，共五十九页。光毒性(dúxìnɡ)和遗传毒性(dúxìnɡ)：CH3>H>NH2与茶碱相互作用、遗传毒性金属离子鳌和作用与GABA的结合与茶碱相互作用光毒性：F>Cl>N>H>OMe（司帕、洛美光敏反应）各取代基与毒性(dúxìnɡ)的关系13456第十一页，共五十九页。加分减分浓度(nóngdù)依赖性广谱(ɡuǎnɡpǔ)杀菌药抗菌作用取决于峰浓度，随药物浓度增加(zēngjiā)，抗菌作用增强Cmax/MIC＞10AUC/MIC≥125对多数G－菌有强效。某些品种对G＋菌、厌氧菌、结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体也有较强作用。G＋菌：莫西＞加替＞左氧＞环丙厌氧菌：莫西＝加替＞左氧＞环丙抗菌作用第十二页，共五十九页。AUC/MIC与疗效(liáoxiào)的关系第十三页，共五十九页。抑制(yìzhì)细菌拓扑异构酶II(DNA回旋酶)抑制细菌(xìjūn)拓扑异构酶IV其它(qítā)DNA回旋酶使DNA保持高度卷紧状态，G－菌拓扑异构酶IV负责将子代的DNA解环，G＋菌作用机制—抑制细菌DNA合成抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制，抗菌后效应（PAE）第十四页，共五十九页。拓扑(tuòpū)异构酶IV(parC,parE)拓扑(tuòpū)异构酶II(gyrA,gyrB)左氧氟沙星作用(zuòyòng)机制第十五页，共五十九页。口服吸收良好，Fe2＋

、Ca2＋、Mg2＋影响吸收吸收血浆蛋白结合率低（14-30%），分布广、组织浓度高分布经肝脏细胞色素P450系统氧化代谢大多数药物主要经肾脏排出，肾功能减退时需调整剂量排泄多数半衰期较长（5-7h，甚至10+h），可qd给药半衰期体内(tǐnèi)过程第十六页，共五十九页。第十七页，共五十九页。泌尿生殖道感染(gǎnrǎn)呼吸系统(hūxīxìtǒnɡ)感染消化系统(xiāohuàxìtǒng)感染其它感染多重耐药的铜绿假单胞菌感染－环丙沙星包括成人患者伤寒沙门菌的治疗骨骼系统感染、皮肤软组织感染、败血症等广左氧、氧氟、环丙－TB左氧、莫西－非典型病原体临床应用第十八页，共五十九页。天然耐药率极低，但后天耐药发展迅速本类药物间有交叉耐药与其他类抗菌药无交叉耐药常见耐药菌：大肠、金葡、铜绿、肠球耐药性第十九页，共五十九页。第二十页，共五十九页。卫生部全国细菌耐药监测网对大肠(dàcháng)埃希菌的耐药率监测时间医院数

环丙沙星左氧氟沙星莫西沙星2002-2003年-59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家64.9%56.7%55.7%2006-2007年84家71.3%*67.2%*-*个别(gèbié)省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%第二十一页，共五十九页。2013年第一季度

我院分离(fēnlí)率前三位G+菌和G-菌对FQs耐药率63.7%大肠(dàcháng)埃希菌药物(yàowù)金黄色葡萄球菌粪肠球菌屎肠球菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌环丙沙星31.7%86.3%左氧氟沙星65.4%40%70.8%第二十二页，共五十九页。耐药机制(jīzhì)1靶位改变主要靶位的点突变可使ＭＩＣ上升，但达不到耐药。主要靶位多个突变或主次靶位同时突变，耐药上升。外膜通透性降低主动泵出系统的激活或外膜孔蛋白的表达改变。质粒介导此机制单独存在时只会使细菌产生低水平耐药。同时存在其他耐药机制时，可增强细菌耐药水平。第二十三页，共五十九页。防耐药突变(tūbiàn)浓度理论1防耐药突变浓度(mutantpreventionconcentration，MPC)是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度。当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生2次或更多次耐药突变才能生长，MPC是严格限制耐药突变株选择的抗菌药浓度阈值。抗菌药浓度在病原菌的MSW(MPC与MIC间的浓度差，即耐药突变选择窗)之内时，耐药突变株会被选择性富集扩增。治疗肺链时，耐药突变株选择性增殖的风险：左氧＞加替＞莫西第二十四页，共五十九页。用法(yònɡfǎ)浓度依赖性抗菌药多数半衰期较长抗菌后效应明显多数qd给药高剂量不易耐药第二十五页，共五十九页。不良反应药物上市时间退市时间退市原因替马沙星19921992溶血性贫血、肝肾损害、低血糖司帕沙星19931995严重光毒性在法国被严格限制适应证格帕沙星19971999心脏不良事件曲伐沙星19971999严重肝毒性被美国严格限制使用，被欧洲终止上市克林沙星19991999严重光毒性和低血糖而撤回上市申请加替沙星19992006血糖代谢紊乱、心脏不良事件第二十六页，共五十九页。胃肠道反应(fǎnyìng)CNS毒性(dúxìnɡ)皮肤(pífū)及光敏反应跟腱炎心脏毒性血糖异常不良反应软骨损害肝功能异常第二十七页，共五十九页。最常见(chánɡjiàn)，氟罗、司帕、格帕>10%，其它2-8%一般可耐受，停药可恢复常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等胃肠道反应(fǎnyìng)第二十八页，共五十九页。轻者失眠、头昏、头痛、眩晕、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力(shìlì)丧失、色觉障碍），重者精神异常、抽搐、惊厥发生率1.5-9%，诺氟、加替、莫西>环丙>氧氟>左氧常见于用药剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱、非甾体抗炎药或CYP450抑制剂合用时机制：①含氟，具脂溶性，能透过血脑屏障②阻断抑制性神经递质GABA与受体的结合，中枢兴奋③N-甲基-D-门冬酰腺苷受体和兴奋性氨基酸受体激活中枢神经系统(xìtǒng)毒性第二十九页，共五十九页。皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。光照处皮肤瘙痒性红斑，重者糜烂、脱落，停药可恢复。发生率：洛美、氟罗>司帕>依诺>克林>曲伐>加替>莫西>氧氟、环丙、诺氟与剂量密切相关，还与8位取代基、紫外光照射强度和时间及机体自身敏感性有关。

机制：FQs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生(chǎnshēng)，启动炎症反应而损伤皮肤。皮肤(pífū)反应及光敏反应第三十页，共五十九页。损伤幼龄动物负重关节的软骨，儿童关节痛和关节水肿。发生率与年龄、剂量相关，成人和儿童约为0.1%和2%-3%。培氟14%，其它(qítā)1.5%机制：FQs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而影响软骨细胞表面整合素及其后续反应。软骨(ruǎngǔ)损害第三十一页，共五十九页。表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。发生率与剂量相关QT延长发生率：司帕>格帕>莫西>加替>吉米>左氧>环丙格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险因素：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂，电解质紊乱。

机制：药物进入心肌细胞后，阻滞K+

通道(tōngdào)，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。心脏(xīnzàng)毒性第三十二页，共五十九页。表现：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般发生在用药3天之内。

代表(dàibiǎo)药物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星加替沙星于1999年上市，2006年5月施贵宝将该产品全球撤市，2007年1月我国在说明书增添此项禁忌症。

危险因素：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者，尤其肾功能不全的糖尿病患者

机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。血糖(xuètáng)异常第三十三页，共五十九页。不宜用于儿童(értóng)（<18岁）、孕妇、哺乳妇女不宜用于有精神病或癫痫病史者喹诺酮类过敏者禁用禁忌证第三十四页，共五十九页。与抗酸药、含金属离子的药物同服时，间隔2-4h。慎与茶碱类或非甾体抗炎药合用。大量(dàliàng)使用或尿pH值在7以上时易出现结晶尿，故应多饮水，保持24h尿量在1200ml以上。保存时避免日照。应用洛美、氟罗、司氟、环丙时，患者尽量避免或减少日照。本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉炎、局部疼痛等，故溶媒应不少于100ml，以250ml为宜，输注速度不宜过快，每100ml输注时间不少于1小时。注意事项第三十五页，共五十九页。常用(chánɡyònɡ)喹诺酮类药物第三十六页，共五十九页。氟喹诺酮类药物药动学比较(bǐjiào)

F-生物利用度t1/2-半衰期

诺氟沙星环丙沙星左氧氟沙星洛美沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星F(%)35-4549-70近100近98/9096分布广广,胆汁脑脊液广广广广广t1/2(h)3-446-87-81.65128排泄肾脏胆汁肾脏胆汁肾脏肾脏肾脏粪便肾脏肾脏肾功减退轻度不减轻度不减减量减量减量不需减量减量第三十七页，共五十九页。宜空腹服用。口服生物(shēngwù)利用度低，用于敏感菌所致肠道、泌尿生殖道感染，效佳，治疗呼吸道、皮肤、软组织和眼部感染，疗效一般。对支原体、衣原体、军团菌感染无临床价值。诺氟沙星：胶囊(jiāonánɡ)（氟哌酸）第三十八页，共五十九页。本类药物中，体外抗菌活性最强者。对铜绿假单胞菌活性强，常与其他药物联用治疗铜绿感染。用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节、腹腔及皮肤软组织感染。常见胃肠反应，餐后服可减轻。静滴时，局部血管刺激(cìjī)反应。可诱发跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和运动员慎用。环丙沙星：胶囊(jiāonánɡ)/注射液第三十九页，共五十九页。全球129个国家18年临床应用，超过6亿张处方高效、安全。对MRSA、表葡、链球(liànqiú)、肠球、厌氧的活性强于环丙沙星。

支原体、衣原体、军团菌－较强作用。敏感菌引起的各种急慢性感染、难治性感染。不良反应发生率低（第4代以外的喹诺酮中最低）。主要不良反应是胃肠道反应。左氧氟沙星：注射液（可乐(kělè)必妥/左克）、片（可乐必妥/来立信）第四十页，共五十九页。莫西沙星：片/注射液（拜复乐）减少主动(zhǔdòng)外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性减少G+菌耐药性的发生(fāshēng)增强抗厌氧菌活性NHNNFHHOOOOHH3C阿扎环第四十一页，共五十九页。

2004年居美国(měiɡuó)抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2亿美元，市场增幅为30.1%。半衰期12h，肝肾双通道排泄。抗菌活性强，对G＋菌作用强于同类药，且较少引起耐药。用于敏感菌所致呼吸道感染、皮肤软组织感染。经肾排泄少，不用于泌尿道感染的治疗。莫西沙星：片/注射液（拜复乐）第四十二页，共五十九页。

1999年，因明显延长(yáncháng)QT间期而被FDA要求在说明书中阐明。.P<0.001莫西沙星致QT间期延长(yáncháng)发生率第四十三页，共五十九页。

1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。

2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(ChildPughC)的患者以及转氨酶升高大于正常限度5倍以上的患者。

3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该(yīnggāi)停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。

4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。

2008年2月拜耳致欧洲(ōuzhōu)医生一封信第四十四页，共五十九页。英国药品和健康产品管理局第四十五页，共五十九页。欧洲(ōuzhōu)药品管理局限制令（2008-7）1.限制含莫西沙星口服药的使用只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治疗急性细菌性鼻窦炎、AECOPD、CAP2.加强对含莫西沙星口服药的警示1）腹泻(fùxiè)2）妇女及年老患者的心衰3）严重皮肤反应4）致命肝损伤等

口服(kǒufú)莫西沙星好处远大于风险，但应限制使用第四十六页，共五十九页。……第四十七页，共五十九页。CDAD:艰难梭菌相关腹泻（属抗菌药引起肠道菌群失调所致(suǒzhì)二重感染）莫西引起CDAD的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD发生率显著(xiǎnzhù)降低莫西沙星引起(yǐnqǐ)腹泻第四十八页，共五十九页。我国对喹诺酮类抗菌药的管理(guǎnlǐ)第四十九页，共五十九页。发热患者(huànzhě)肯定存在感染，应使用抗菌药血象升高患者肯定存在(cúnzài)感染，应使用抗菌药只要有炎症(yánzhèng)，就应使用抗菌药某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗菌药使用激素患者，应使用抗菌药抗菌药使用过程中的某些误区第五十页，共五十九页。抗菌药使用(shǐyòng)过程中的不合理现象不合理剂量(jìliàng)不当无指征预防(yùfáng)用药给药方法不当联合用药不当用药起点高频繁更换第五十一页，共五十九页。1细菌耐药严重2延误治疗3医疗费用增加4破坏机体正常菌群5不良反应增多抗菌药不合理使用(shǐyòng)的后果第五十二页，共五十九页。卫办医发〔2008〕48号文除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科(wàikē)围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。对喹诺酮类抗菌药的管理(guǎnlǐ)严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一(dìyī)、二代头孢，环丙沙星。除肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染可经验性选用外，其它感染应参照药敏试