内科肝性脑病

肝性脑病

HepaticEncephalopathy

武汉科技大学附属武钢医院内科教研室黄萍病因与发病机制临床表现实验室与其他检查诊断与鉴别诊断治疗定

义

严重肝病

代谢紊乱中枢神经系统功能失调

主要临床表现意识障碍行为失常和昏迷肝性昏迷（hepaticcoma）病因

肝硬化重症病毒性肝炎中毒性肝炎药物性肝炎原发性肝癌严重胆道感染妊娠期急性脂肪肝诱发因素消化道出血大量放腹水过度利尿进食蛋白质过多便秘尿毒症感染(特别是自发性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)电解质及酸碱平衡紊乱(如脱水、低血钾、低血钠)使用安眠镇静药或麻醉药经颈静脉肝内门体分流术(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)相关名称门体分流性脑病(porto-systemicencephalopathy,PSE):门静脉高压导致肝脏门静脉与腔静脉侧支循环存在,大量门静脉血绕过肝脏流入体循环,引起HE。发病机理发病机制迄今尚未完全阐明多种因素综合作用的结果病因不同而其发病机制也各不相同毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用

两个主要的病理生理基础

各种原因致肝脏严重病变肝脏解毒功能减弱门腔静脉侧支循环形成氨中毒1、氨的生成与吸收(1)生成胃肠道：正常人产氨4g/日谷氨酰胺→NH3＋谷氨酸（肠上皮细胞代谢）尿素→NH3＋CO2（尿素酶）食物中的蛋白质被细菌的氨基酸氧化酶分解肾脏：肾血流的谷氨酰胺被肾小管上皮细胞的谷氨酰胺酶分解为氨骨骼肌和心肌运动(2)吸收：NH3、NH4＋

肠道吸收：以非离子型NH3的形式弥散进入肠粘膜，游离NH3有毒性，可以透过血脑屏障离子型NH4＋相对无毒，不能透过血脑屏障NH3＋H+NH4＋结肠PH>6，NH3大量弥散入血结肠PH<6，NH3从血液转至肠腔，随粪排出肾脏吸收：肾小管滤液呈碱性时，大量NH3被吸收入肾静脉，使血氨增高肾小管滤液呈酸性时，大量NH3进入肾小管腔与酸结合，幷以NH4＋形式随尿排出2、氨的清除肝脏：来自肠道的氨经鸟氨酸循环形成尿素脑、肝、肾、肌肉等组织：三磷酸腺苷（ATP）供能α-酮戊二酸＋NH3→谷氨酸谷氨酸＋NH3→谷氨酰胺肾脏：排尿素、排酸的同时也以NH4＋形式大量排氨肺：血氨过高时，肺部呼出少量3、HE时血氨增高的原因生成过多：外源性（食物）内源性（消化道出血

）代谢清除过少：肝功能衰竭时清除能力降低门体分流氨绕过肝脏进入体循环4、相关诱因对血氨的影响高蛋白饮食：摄入过多的含氮食物或药物便秘：有利于毒性产物吸收低血糖：葡萄糖是大脑产生能量的燃料，低血糖时脑内去氨活性降低，氨毒性增加低血容量与缺氧：导致肾前性氮质血症，血氨增高，缺氧降低脑对氨毒的耐受性消化道出血：停留在肠腔内血液分解成氨低钾性碱中毒（纳差、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等）：（1）细胞外液（Na+、H+）（K+）细胞内液细胞外液NH4＋减少，有利于NH3进入脑细胞（2）H+、K+经肾脏的排出量呈负相关关系，低钾血症时，尿排钾量减少，H+排出量增多，导致代谢性碱中毒，促使NH3透过血脑屏障感染：增加组织分解代谢，产氨↑其他：酒精、镇静、催眠药抑制大脑呼吸中枢造成缺氧，麻醉和手术增加肝、脑、肾的负担5、氨对脑功能的毒性作用干扰脑细胞的能量代谢,引起高能磷酸化合物浓度降低,致大脑细胞的能量供应不足(1)抑制丙酮酸脱氢酶活性，CoA生成减少，干扰大脑三羧酸循环(2)氨对大脑的去毒作用:α-酮戊二酸＋NH3→谷氨酸谷氨酸＋NH3→谷氨酰胺消耗：ATP、CoA、α-酮戊二酸（三羧酸循环重要中间产物）、谷氨酸（兴奋性神经递质）脑星形胶质细胞含有谷胺酰胺合成酶，促进氨与谷氨酸合成谷胺酰胺，当氨浓度↗时，谷胺酰胺↗,细胞变性。（谷胺酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，导致脑星形胶质细胞肿胀）氨直接干扰神经的电活力（神经膜、突触后抑制）增加脑对中性氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸）的摄取,这些物质对脑功能有抑制作用氨改变重要基因(如细胞内信号转导蛋白、水通道蛋白4)表达，损害颅内血流的自动调节功能γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/Bz）受体肝脏病变时血中γ-氨基丁酸(GABA)明显增多血中GABA/Bz受体也明显增多大脑神经元表面GABA受体与Bz受体及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/Bz复合体，共同调节Cl﹣通道，复合体中任何一个受体被激活均可促使Cl﹣内流进入突触后神经元的细胞质，使神经传导被抑制。假性神经递质

兴奋性递质:多巴胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、乙酰胆碱、天门冬氨酸等抑制性递质:β－羟酪胺、苯乙醇胺等抑制性递质与正常神经递质的化学结构相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，称假性神经递质当假性神经递质被脑细胞摄取并取代正常递质，则神经传导发生障碍假性神经递质

芳香氨基酸在肠道生成（肠菌脱羧酶）酪胺和苯乙胺肝功能正常时酪胺和苯乙胺被分解清除

肝脏病变时酪胺和苯乙胺随血进入脑组织

与去甲肾上腺素竟争受体

形成羟酪胺和苯乙醇胺氨基酸代谢失衡

支链氨基酸与芳香氨基酸竞争血脑屏障通道

芳香氨基酸分解减少

胰岛素降解减少

芳/支比例增高

促进支链氨基酸进入肌肉组织

使脑中假性神经

递质增多肝脏病变时使芳香更易进入脑组织毒素间的协同作用

蛋白在肠道分解

甲硫氨酸在胃肠道分解

长链脂肪酸在肠道分解氨甲基硫醇（意识、定向力）短链脂肪酸星形细胞异常功能谷氨酸被星形细胞摄取，在谷胺酰胺合成酶作用下合成谷胺酰胺，谷胺酰胺再循环至神经元内释放谷氨酸谷氨酸是脑内重要兴奋性神经递质，释放后与其受体结合产生神经传导活性星形细胞肥大，谷氨酰胺合成酶活力↓，谷氨酸形成↓色氨酸正常时，色氨酸与白蛋白结合，不通过血脑屏障抑制性神经递质：5－羟色胺、5－羟吲哚乙酸生成锰离子MRI发现肝硬化患者大脑苍白球密度增高，组织学证实锰沉积，肝脏是锰排泄的器官，肝功能↓，则血锰离子↑。锰离子沉积直接对脑组织造成损伤；影响5-羟色胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸等神经递质功能；影响多巴胺与其受体的结合，导致多巴胺氧化，多巴胺↓，造成震颤、僵硬等椎体外系症状。内源性阿片系统

:HE时患者血浆中β-内啡肽浓度↑，影响病人的意识状态。

褪黑素:由松果体分泌的一种具有镇痛，镇静，催眠，神经内分泌，免疫等多种功能的激素，对多种神经递质均有调节作用，可以抑制去甲肾上腺素和多巴胺分泌，导致兴奋神经递质减少，促进HE的发生，HE患者血清褪黑素浓度↑。病理急性HE：38－50％有脑水肿慢性HE：可能出现大脑、小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程长，则有大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部片状坏死，甚至累及小脑和基底部。HE的临床分类A型：（急性肝功能衰竭相关HE）指急性肝功能衰竭2周内，明显肝功能受损，亚急性肝功能衰竭时，HE出现于2-12周B型：（门静脉-体循环相关HE）。门体分流性脑病，常有诱因，肝功能正常C型：（肝硬化相关HE）慢性肝病、肝硬化基础，有肝功能不全、门静脉高压和/或门体分流☆临床表现临床表现昏睡和昏迷性格改变行为失常理解力减退记忆力减退计算力减退定向力障碍书写障碍谵妄和狂躁体

征

扑翼样震颤(flappingtremor)腱反射亢进肌张力增高、肌阵挛锥体束征阳性分期（分级）0期（潜伏期）:为轻微肝性脑病（minimalhepaticencephalopathy）,MHE）：患者虽无症状和体征（性格和行为无异常），病理反射（－），脑电图（－），精细的智力测验和（或）电生理检测发现轻微异常。1期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常、睡眠改变、昼夜倒错、扑翼样震颤，病理反射（－），脑电图（－）分期2期（昏迷前期）：意识错乱、睡眠障碍、行为失常、昼睡夜醒，有幻觉、恐惧、狂躁，扑翼样震颤，病理反射（＋），脑电图（＋）分期3期（昏睡期）：昏睡，但可被唤醒，精神错乱、幻觉，扑翼样震颤，病理反射（＋），脑电图（＋）4期（昏迷期）：神智完全丧失，不能被唤醒。浅昏迷：对痛有刺激，腱反射和肌张力亢进。深昏迷：各种反射消失，脑电图（＋）实验室检查

肝功能异常、黄疸升高、凝血酶原活动度降低、白蛋白下降。血氨：空腹静脉血氨酶法测定正常值为18～72umol／L，动脉血氨含量为静脉血氨的0．5～2．0倍。急性HE多正常，肝硬化及门体分流HE多增高，血氨水平与病情严重程度之间无确切关系。采集血氨标本应该注意：止血带压迫时间不可过长，采血时不能紧握拳头，标本需要低温转运，并在2h内检测。血浆氨基酸：正常人支链氨基酸：芳香氨基酸>3门体分流HE支链氨基酸：芳香氨基酸<1脑脊液：压力正常，蛋白增高，细胞数正常，谷氨酰胺和精氨酸增多

。神经生理学检测脑电图：是大脑细胞活动时所发出的电活动，反映大脑皮质功能。δ（1－3次/秒）、θ（4－7次/秒）、α（8－13次/秒）、β（14－30次/秒）HE脑电图典型的改变为节律变慢的波型甚至三相波。只有在严重HE患者中才能检测出特征性三相波，对0及1期HE的诊断价值较小，不能作为HE早期诊断的指标。注意尿毒症、呼吸衰竭、低血糖也有类似脑电图表现。神经生理学检测诱发电位：大脑皮质或皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位，有视觉诱发电位、听觉诱发电位、躯体诱发电位，用于MHE的诊断,但在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性及敏感性。临界视觉闪烁频率：早期HE，星形胶质细胞轻度肿胀可改变胶质神经元的信号传导，同时视网膜胶质细胞也有类似表现，用于检测MHE。神经心理学测试：用于MHE患者心理智能检测（psychometrictest）：目前国际上常用数字连接试验（NCT-A）及数字符号试验（DST）两项测试方法阳性即可诊断轻微型肝性脑病。由于NCT-A及DST受年龄和教育程度的影响，因此，测试结果要参考相应年龄和教育程度的健康对照者的结果进行判断。搭积木试验简单的加法或减法影像学检查脑CT或MRI：急性HE：脑水肿；慢性HE：脑萎缩。磁共振波谱分析：是一种在高磁场强磁共振扫描机上测定活体某些部位代谢物含量的方法。PET的应用在研究中。☆诊断典型表现：严重肝病和（或）广泛门体侧支循环分流HE的诱因精神紊乱、昏睡或昏迷扑翼样震颤明显肝功能损害或血氨增高典型脑电图改变排除其他神经精神异常诊断不典型表现：MHE:有严重肝病和（或）广泛门体侧支循环形成的基础神经心理学测试：数字连接试验及数字符号试验均（+）☆鉴别诊断精神症状为主的HE与精神病肝性昏迷与以下疾病鉴别诊断（1）中毒性脑病：酒精性脑病或酒精戒断综合征、急性中毒、重金属(汞、锰等)脑病等。(2)其他代谢性脑病:糖尿病酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病及韦尼克脑病等。(3)颅内病变：蛛网膜下腔、硬膜外或脑内出血，脑梗死，脑肿瘤，颅内感染及癫痫等。治疗原则早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。应积极筛查和防治MHE。综合性治疗措施(1)寻找和去除诱因。(2)减少来自肠道有害物质如氨等的产生和吸收。(3)适当营养支持及维持水电解质平衡。(4)根据临床类型、不同诱因及疾病的严重程度制定个体化的治疗方案。A型HE：需要颅内压监测及降低颅内压等特殊治疗措施。以下治疗措施主要针对发生于肝硬化基础上的C型HE(包括MHE)。（一）消除诱因止血和清除肠道积血消化道出血：使用药物、内镜或血管介入等方法止血；并口服乳果糖、乳梨醇或25%硫酸镁口服或鼻饲导泻，生理盐水、弱酸液清洁灌肠清除胃肠道内的积血。纠正电解质紊乱及酸碱平衡失调过度利尿及大量放腹水后引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱，暂停利尿剂，并适当补充液体及白蛋白，纠正电解质紊乱预防和控制感染避免用镇静药及肝损害药物其他便秘：应保持排便通畅，首选能降低肠道pH值的通便药物。纠正低血糖症避免大量蛋白质饮食有缺氧应予吸氧

（二）营养支持治疗制定个体化的蛋白质营养支持方案限制蛋白质饮食急性发病3、4期HE数日内禁蛋白质急性发病1、2期HE限制20g/日以内，神志清楚后蛋白质增加1g/kg.d有HE病史的病人蛋白质摄入每日不宜超过70g，但不能低于40g/d，以免引起负氮平衡。

饮食治

疗

开始给无蛋白高热量(碳水化合物)高维生素饮食蛋白以植物蛋白为好

（三）减少肠氨的产生和吸收1.清洁肠道2.乳果糖或乳梨醇：是一种合成的双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。乳果糖是治疗肝性脑病的一线药物，是被美国食品药品管理局(FDA)批准长期治疗HE的药物，其不良反应少，其杂糖含量(2％)低，对于有糖尿病或乳糖不耐受者亦可应用，但有肠梗阻时禁用。乳果糖治疗HE的常用剂量是每次口服15～30ml，2～3次／d，以每天产生2～3次pH<6的软便为宜。乳梨醇推荐的初始剂量为0．6g／kg，分3次于就餐时服用，以每日排软便2次为标准来增减本药的服用剂量。不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛和痉挛，易发生于服药初期。3.肠道非吸收抗生素：口服抗生素可减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗HE。过去用新霉素、甲硝唑、巴龙霉素和万古霉素，但对其长期使用的风险和细菌的耐药性存在很大质疑。非氨基糖苷类抗生素利福昔明（rifaximin）-α晶型是利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效地抑制肠道内细菌生长，剂量为400mg／次，q8h口服。（四）促进体内氨的代谢

鸟氨酸一天(门)冬氨酸：增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，天（门）冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成、间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程，以利于肝细胞的修复。20g/divdrop

鸟氨酸－α－酮戊二酸

药物

谷氨酸盐：谷氨酸与氨结合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸钾和谷氨酸钠两种，可根据血钾和血钠调整两者的使用比例。谷氨酸盐只能暂时降低血氨，不能透过血一脑屏障，不能降低脑组织中的氨水平，谷氨酸盐为碱性,可诱发代谢性碱中毒，可能反而加重HE；另外，脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于HE的恢复。精氨酸：是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中