医学科研设计-章6-临床试验设计

临床试验设计

DesignofClinicTrial我国SARS疫苗研究临床试验揭秘

疫苗研制（一）研究目的：评价疫苗的安全性评价疫苗免疫原性（二）研究对象：实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准；共筛选受试者36人，为21～40岁的健康成人

（三）研究方法：随机双盲试验设计12名受试者接种16SU试验疫苗，12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受试者接种对照疫苗。受试者一共接种两针疫苗，中间间隔28天。定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。

（四）研究结果之一：

36位受试者均未出现异常反应。试验组24人中曾有5人出现轻微反应——腹泻（对照组12人中有2人也出现了腹泻，两组的发生率没有明显差别）；还有1例曾在接种后12小时一过性地出现了37.4℃的低热，但很快恢复正常。（四）研究结果之二：试验组中有2例在接种后的第14天即产生了SARS抗体，第35天已经有超过50％的受试者出现了抗体，第42天血清抗体检测阳性率则达到了100％，试验结果令人满意。（五）研究结论：我国首创的SARS疫苗一期临床实验安全可靠！临床研究(clinicstudy)观察性研究如：评价低剂量aspirin和vitaminE对妇女心血管疾病和肿瘤的危险和益处干预性研究10NIH分类预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）筛选试验诊断试验治疗试验生活质量试验11临床科研设计分类分类设计方案病因研究随机对照试验、前瞻性队列研究、病例对照研究临床疗效评估随机对照试验、自身前后对照、交叉研究诊断试验评估与标准诊断（金指标）相对照预后和自然病程评估队列研究疾病在人群中的定量分布横断面研究特殊病例描述和介绍病例报告、病例分析131.1实验(介入)的概念实验流行病学是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（或死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。来自总体的随机抽样人群随机分配到实验组和对照组，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性设立对照，同分析性调查141.临床试验clinicaltrial在医院或其他医疗环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位与个体分组试验一样是个人，但不同的是个体分组试验研究对象是尚未患所研究疾病的个体，而临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院的病人。常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。临床试验研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组

有效162.1临床实验（ClinicTrial）按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。临床随机对照试验randomizedcontroltestRCT应用最广泛182.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标暴露疾病干预结局通常一次实验只解决一个问题。不同的研究目的新药（设备）不同的剂量已有药物针对新的疾病类型与“金标准”“标准疗法”比较两种药物或者设备的相互比较19202.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标干预措施：药物、疗法、手段性质、强度和实施方法212.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标统一、明确的入选条件和排除标准干预试验必须证实确属对人体无害研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好特殊人群（老弱幼孕）应排除222.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标选择研究对象的主要原则代表性诊断标准其他要点设立对照组232.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标研究因素的有效率和研究疾病的发生率以往研究结果预试验I型错误(a)的概率II型错误(b)的概率单双侧检验分组数量=0.01所需样本量大于=0.05=0.10所需样本量大于=0.20单侧检验所需样本量比双侧检验少分组数量越多所需样本量越大临床试验设计

非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

临床试验设计

连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料

σ：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差

262.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标观察期限：药物预防试验慢性病试验结局变量：发病率、死亡率、伤残率等相关性特异性客观性真实性和可靠性272.2临床实验的设计明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标计数指标评价治疗措施有效率治愈率病死率生存率复发率…评价预防措施抗体阳性率保护率效果指数发病率感染率…计量指标治疗措施血压胆固醇…预防措施抗体几何平均滴度…效应指标28有效率（effectiverate）

效果指数(indexofeffectiveness,IE)

保护率

（protectiverate，PR）

治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数29资料的整理30中间结局变量慢性非传染性疾病评价指标常用人群知识、态度、行为的改变行为危险因素的变化生存质量的变化干预投入、产出效果评价31美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群的大力配合。在这种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区试验经常用中间结局的指标来评估危险因素暴露水平是否降低。2.3临床试验分期Pre-clinicalstudiesInvitro(testtube)Invivo(animal)获得初步的功效，毒性和药物动力学信息322.3临床试验分期Phase0微剂量，10-15志愿者PhaseI20-50耐受与代谢PhaseIIRCT，20-300疗效与安全性IIA评价需要的剂量IIB评价某种剂量的功效PhaseIIIRCT，多中心试验300-3000PhaseIV上市后监测试验：药物警戒33343.临床实验的基本原则随机化对照盲法随机化的概念包括两个方面的内容：随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。353.临床实验的基本原则随机化对照盲法随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。363.临床实验的基本原则随机化对照盲法分组原则严格的随机化分组两组的均衡性要好两组发现病例的方法、标准和措施应一致研究者对两组的重视程度应一致随机分组方法简单随机分组分层随机分组整群随机分组373.临床实验的基本原则随机化对照盲法目的是为了比较。