医学遗传学-人类染色体

Chapter2

Chromosome1第一节染色体的形态结构和数目一．人类染色体的形态结构1、Chromatin&chromosome:异同2、常染色质&异染色质3、性染色质1)X染色质、Lyon假说(3点)、剂量补偿效应2)Y染色质(掌握)二、人类染色体：结构、类型(3类)、数目(掌握)第二节染色体研究方法与命名(掌握)一、研究方法——核型分析二、人类的正常核型（一）Denver体制——非显带核型分析（二）人类染色体显带核型主要的显带技术：Q、G、R、C、N、T带、高分辨显带(熟悉)ISCN（三）高分辨显带染色体（熟悉）（四）人类染色体的多态性：常见部位、研究的应用（熟悉）本章内容及要求2第一节染色体的形态结构和数目3一．人类染色体的形态结构4１、Chromatinandchromosome5Chromatinandchromosome:相同是同一种物质在细胞周期的不同时期中所表现的不同存在形式。由DNA、组蛋白、非组蛋白及RNA等组成的核蛋白复合物。是遗传物质——基因的载体。6Chromatinandchromosome:不同在间期细胞核中含有伸展（解螺旋）呈细丝状部分、易被碱性染料着色的核蛋白物质称为染色质。在细胞分裂期，核蛋白纤丝经多级螺旋化形成一种有固定形态的复杂的主体结构，称为染色体。7常染色质(euchromatin)：间期具有转录活性的染色质，呈松散状，染色较浅，着色均匀异染色质(heterochromatin）：细胞间期处于凝缩状态，很少进行转录或无转录活性的染色质，染色深。２、常染色质&异染色质8二、性染色质(sexchromatin)是在间期细胞核中染色体的异染色质部分显示出来的一种特殊结构。分：X染色质(Xchromatin)Y染色质(Y-chromatin)。91)X染色质（x-chromatin)

♣女性两条X染色体的基因产物，为什么不比半合子男性的多?♣为什么X连锁的突变基因纯合女性的病情并不比半合子的男性严重?Barr(1949)发现雌猫神经元间期核中有一深染浓缩小体，其他雌性哺乳动物也有(包括人)。称X染色质或巴氏小体(Barrbody)。10２.X染色体失活假说—Lyon假说①雌性哺乳动物体细胞中，两条X染色体中仅有一条X染色体在遗传上有活性；另一条X染色体在遗传上失活，在间期细胞核中螺旋化而呈异固缩为X染色质；②失活发生在胚胎早期,人类在妊娠第16天③X染色体的失活随机，又是恒定的。11Lyon假说的证据如人类自毁容貌综合征是由于X染色体上的次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖酰转移酶(HPRT)基因缺乏，是XR遗传病。将基因型为HPRT+／HPRT-的女性（携带者）细胞体外培养，建立细胞克隆，测定酶活性。结果：发现一半细胞克隆产生HPRT，另一半无。123.X染色体的剂量补偿效应任一细胞只有一条X染色体具活性，其余形成异固缩的X染色质。保证了雌雄两性细胞中X连锁基因产物的数量保持在相同水平。编码的相应酶或其他蛋白质产物的数量接近相等。X染色体总数=1+X染色质数失活X染色体部分基因仍具转录活性。132)Y染色质(Y-chromatin)正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内可出现一个圆形或椭圆形的强荧光小体，直径为0.3um，称为Y染色质。Y染色体总数=Y染色质数14人性染色质的临床检查：X染色质Y染色质核型1046，XX0146，XY1147，XXY0045，X2148，XXXY0247，XYY15二、人类染色体Humanchomosome16(一)人类染色体结构姐妹染色单体(sisterchromatid)着丝粒(centromere)短臂(p)，长臂(q)，端粒（telomere)初级缢痕(primaryconstriction)次级缢痕(secondaryconstriction)随体(satellite)17染色体上着丝粒的位置是恒定的。根据着丝粒的位置，人类染色体可分为三类：1、近中着丝粒染色体；2、亚中着丝粒染色体；3、近端着丝粒染色体(二)人类染色体的类型18（三）．人类染色体的数目19体细胞(Somaticcell)：（2n=46）常染色体（autosome）:22对性染色体（sexchromosome）:一对生殖细胞(germsell):（n=23）染色体组（chromosomeset）：一个生殖细胞（配子）中所含的全部染色体数(n)。基因组（genome）：一个染色体组所包含的全部基因，即一个单倍体细胞所包含的全部遗传信息。20第二节染色体研究方法与命名21一、研究方法——核型分析karyotype：指一个细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图象。karyotypeanalysis：对核型的染色体数目、特征的分析称核型分析。同源染色体（homologouschromosome）：形态、结构、大小和着丝粒位置基本相同，一条来自父方，一条来自母方的一对染色体。非同源染色体：不同对的染色体彼此称谓。22flowchart23二、人类的正常核型（一）Denver体制——非显带核型分析1960年，在美国丹佛（Denver）市召开了第一届国际细胞遗传学会议，讨论并确定了细胞内染色体组成的描述体制——Denver体制。分组：7个：ABCDEFG+XXorXY描述：正常男性核型46，XY正常女性核型46，XX2425正常人类体细胞核型：分7个组:A→G正常男性:46,XY正常女性:46,XX两性畸形：47,XXYABCDEFGXXY26(二)人类染色体显带核型GbangXY27核型描述举例：46，XX：正常女性46，XY：正常男性45，X47，XXY46，XY，+18，-21：69，XXY：45，X/46，XY：28（二）人类染色体显带核型29（二）人类染色体显带核型用染色体显带技术，使染色体沿其长轴显出明暗或深浅相间的带纹，而每一号染色体都有其独特的带纹，构成了每条染色体的带型（band）。同源染色体的带型基本相同，不同对的染色体的带型不同。通过显带核型分析，可以准确的识别每一号染色体。30主要的显带技术：1）Q带；2）G带；3）R带；4）C带；5）N带；6）T带7）高分辨显带31（1）Q带（Qband）：1968年Caspersson等用荧光染料氮芥喹丫因(Quinacrinemustard,QM)处理染色体后，在荧光显微镜下，发现染色体显示出一条条宽窄和亮度不同的横纹——带（band）。32（2）G带（Gband）：方法简便，带纹清晰，染色体标本可以长期保存，因此被广泛用于染色体病的诊断和研究。33图人类G显带染色体34（3）R带（band）：用盐溶液处理标本后，再用Giemsa染色，显示与G带相反的带，称反带（reverseband）或R带。35（4）T带（band）：将染色体标本加热处理后，再用Giemsa染色可使染色体末端区段特异性深染，称T带。3637（5）C带（band）：用NaOH或Ba(OH)2处理标本后，再用Giemsa染色，可使着丝粒和次缢痕的结构异染色质部分深染，如1、9、16号染色体的次缢痕以及Y染色体长臂远端的1／2—2／3的区段。C显带可用于检测Y染色体、着丝粒区以及次缢痕区的变化。38ISCN

1978年国际会议制定《人类细胞遗传学命名的国际体制》（InternationalSystemforHumanCytogeneticNomenclature，ISCN）39ISCN每条染色体根据界标（landmark）划分为若干区(region)，每个区包括若干带(band).界标包括染色体两臂的末端，着丝粒和某些显著的带。两相邻界标之间为区。每一条染色体都是由一系列连贯的带组成，没有非带区。40描述特定带需要写明4个内容：41描述特定带需要写明4个内容：①染色体序号；②臂的符号；③区号；④带号。例：1p36表示第1号染色体，短臂，3区，6带。42（三）高分辨显带染色体中期单倍体的染色体带纹仅320条带。70年代，早中期、前中期、晚前期单倍体的染色体具更长、更多的带纹,可显示550~850条带纹，称为高分辨显带染色体(highresolutionbandingchromosome,HRBC)43高分辨显带的命名方法在原带之后加小数点，并在小数点之后的数字，称为亚带。例如：原来的1p36带被分为三个亚带，命名为1p31.1、1p31.2、1p31.3，亚带lp31.3再分时，则写为lp31.31、1p31.32、1p31.33，称为次亚带。441、2、3、445（四）人类染色体的多态性在健康人群中存在着各种染色体的恒定微小变异，包括结构、带纹宽窄和着色强度等。按孟德尔方式遗传，通常没有明显表型效应或病理学意义，称为染色体多态性(chromosomalpolymorphisms).461．染色体多态性的常见部位染色体的长度变异：如Yq远端2/3区段。D组、G组近端着丝粒染色体的短臂、随体及随体柄部次缢痕（OR）。第1、9和16号染色体次缢痕。472．染色体多态性研究的应用追溯额外染色体或异常染色体的来源。法医中可用以亲子鉴定。可作为一项标记，进行不同种族或民族人群遗传学研究。48人类细胞遗传学研究进展荧光原位杂交——FISH（fluorescenceinsituhybridization）49FISH细胞遗传学＋DNA技术结合→FISH新学科——分子细胞遗传学特点：技术稳定操作安全结果迅速空间定位精确本底低一张玻片上能用多种颜色标记50FISH运用基因组学、分子细胞遗传学方面分裂期染色体DNA序列定位染色质纤维FISH(分辨1kb~1mb)DNA微阵列定量(FISH)——mRNA表达细胞核、细胞质RNA表达比较基因组杂交(CGH,comparativegenomichubridization——分辨几kb。肿瘤研究)光谱核型分析(SKY)多色FISH(mFISH)