危重症抗生素应用

危重症感染与抗生素应用北京儿童医院陈贤楠内容提要危重症与重症感染流行病学信息sepsis的新概念/现状重症感染流行病学抗生素学信息细菌耐药性和抗生素针对性应用给药方式临床药理学一些临床问题

现状和思考

危重症与感染Sepsis“脓毒症、败血症、全身感染”1991年ACCP/SCCM的新的定义：

Sepsis=感染+SIRS(全身炎症反应综合征)感染包括：细菌/病毒/真菌/支、衣原体/寄生虫SIRS:体温/呼吸/心率/白细胞和杆状核血小板/CRP/补体/血沉/细胞因子危重症与感染肿瘤院内感染率：普通病房6~17%;ICU25~40%危重症与感染Sepsis流行病学的变化1979—1999年sepsis发病率增加了300%1995年美国人口调查的数据显示每年大约有23万6000患者死于此症。常被视为并发症，实际的死亡数高过50%。ICU内发生率达20%，感染性休克病死率50%。消耗大量医疗资源危重症与感染医疗条件改善，

重症感染发病率为什么的增加？**先天性/遗传性/肿瘤疾病增多**人口的老龄化**生命支持技术的提高**免疫抑制治疗的易感患者增加**社区和医院获得性感染的增加**耐药菌株的增加危重症与感染巴塞罗那宣言

(国际危重医学大会2002,10,2)

－向sepsis宣战

声明的目的：全球sepsis的发病率和死亡率均很高，耗费大量的人力物力。鉴于所面临的严峻情况，我们作为”向sepsis”宣战的成员，呼吁全球医务专业人员和他们的组织、政府、卫生机构甚至公众的对我们行动的支持,力图在5年内将sepsis的死亡率减少25%。危重症与感染儿科重症感染的流行病学特点全身感染/肺部、肠道和CNS感染的发生率高病原体的多元化:病毒/细菌/支原体/真菌同时或相继出现多种病原体感染75%以上院内感染为细菌感染；50%为G-菌（成人65%），院内耐药菌/条件致病菌感染增加（VAP,导管败血症）病毒/细菌性传染性疾病仍然存在：乙脑/流脑/痢疾/其他肠道感染/败血症反复实验室培养（-），不明病原体的重症Sepsis、MODS增多危重症与感染儿科感染危重症的常见G-细菌：北京儿童医院PICU重症感染资料儿科常见院内感染的G-细菌：大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌、阴沟肠杆菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、沙雷菌属危重症与感染例1.原发系统性肉碱缺乏综合征并发

sepsis，ARDS+MODS女10岁日期/住院天数细菌学资料1999,2,18，D3，痰培养阴沟肠杆菌3,4，D14，痰培养粘质沙雷氏菌3,13，D23，痰培养嗜麦芽假单胞菌3,16，D26，痰培养嗜麦芽假单胞菌4,2，D43，痰培养铜绿假单胞菌4,10，D51，痰培养铜绿假单胞菌血培养白念珠菌5,24，D95，股静脉V导管溶血葡萄球菌例2.支原体肺炎，继发sepsis、MODS

—女,9m2002,5,15第2次入院：sepsis+ALI，

气道高反应性，持续发热2周实验室阳性病原学结果：血IgM:支原体、CMV、微小病毒B19阳性3次纤支镜

痰培养：铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯，鲍曼不动、毛霉菌；血培养MRSE;其他化验：CRP118mg/dl,Plt40.8

1012/L，ESR70mm/h

血IgE121IU/ml(正常<32),CD4/CD8

应用多种抗生素(细菌/病毒/真菌)，CMV30余天，放弃治疗死亡

耐药菌株的出现是当前在抗生素使用中的一个重要的问题细菌耐药细菌耐药-全球性难题70年代末至今，G+、G-菌ESBLS 超广谱b-内酰胺酶AmPC 染色体介导I型b-内酰胺酶MRSA 耐甲氧两种葡萄球菌VRE 耐万古霉素肠球菌PRP 耐青霉素肺链球菌G-菌仍是主要的院内感染致病菌,G-菌是细菌耐药的主要原因细菌耐药G-菌耐药的主要机制产ESBL产Ampc酶膜孔蛋白发生突变细菌耐药超广谱内酰胺酶（ESBLs）

ExtendedSpectrumBeta-Lactamase

主要由肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌产生很容易通过质粒介导转移到其他菌株，与多重耐药有关细菌耐药β-内酰胺酶分类及其特征结构分类功能分类名称来源代表酶(Ambler）（Bush)丝氨酸-LamC1头孢菌素酶染色体AmpCA2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2、SHV-1

2be超广谱酶（ESBLs）质粒TEM-3~29,SHV-2~62br耐酶抑制剂广谱酶（IRTs）质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄霉质粒PSE-1.3.4，CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NHC-A,Sme-1D2d氟唑西林酶质粒OXA-1~11,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-LamB3金属酶染色体L1，IMP-1，CcrA细菌耐药Ampc酶的特性最早见于二代头孢使用后Ampc酶水解所有三代头孢酶的抑制剂无效细菌耐药高选择—产AmpC酶耐药菌的主要原因三代头孢高产AmpC酶的突变耐药株杀灭了其他敏感菌选择出高产AmpC酶的突变耐药株高产AmpC酶的突变耐药株大量繁殖，耐药广泛传播大量不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBL、AmpC酶的大量耐药菌，而且也是MRSA、MRSE及VRE发生率明显上升的一个重要原因细菌耐药短时体温体温再耐药菌株细菌耐药的流行病学资料近年来国内32家医院监测G-结果

可分析菌株数=9890/10575(93%)菌名

9495 96 98 99 00 01 all绿脓杆菌 142 258 329 305 282 362 363 2041大肠杆菌 101 158 300 319 260 356 302 1796克雷伯菌属 81 203 177 291 257 312 258 1579不动杆菌属 92 147 164 204 205 224 268 1304肠杆菌属 60 136 119 234 236 206 194 1185嗜麦芽窄食单胞 15 1 97 50 33 95 106 397变形杆菌属 27 66 38 47 45 53 26 302沙雷菌属 13 30 41 43 19 26 31 203假单孢菌属 6 39 74 32 35 18 9 195枸橼酸杆菌属 29 23 37 40 32 64 42 81黄杆菌属 3 14 5 7 10 10 17 66洋葱博克菌 1 1 11 13 10 14 15 65呼吸及相关肺炎病原学资料1.

(北京儿童医院PICU1998.2~2000.2)药品铜绿假单胞（25）阴沟肠杆菌（11）鲍曼不动（7）肺炎克雷柏（6）粘质沙雷（5）药敏结果RISRISRISRISRIS丁胺卡纳12112209502303302氨苄/青酶烷砜2410830601510500氨苄241011005113*300302头孢唑啉232011007003*300401头孢塞肟22307404033*300311头孢他啶10967404033*300302头孢三嗪22216504033*300401环丙沙星2122308304006104庆大霉素1834407502600500亚胺培南61180011106006005替卡西林1276551403240401妥布霉素1816506403600500氧哌嗪10697314121*500401小儿急救医学2001,(2)：13~15注：R耐药；I中度敏感；S敏感；3*3:*前3例为ESBL、*后3例为耐药呼吸机相关肺炎病原学资料2.44例病人。培养98例次，平均每例培养2.2次除铜绿假单胞、阴沟肠杆菌、鲍曼不动、肺炎克雷柏、粘质沙雷外，其他细菌包括：大肠埃希氏、副流感嗜血杆菌、产气杆菌、洛菲不动、枯草杆菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、表皮葡、溶血葡萄、萘瑟氏菌、短黄杆菌、嗜麦芽假单胞等培养阳性率95.4%、25例（56.8%）为混合感染,三种以上病原菌5例VAP发生率69.8%、病死率81.8%本组资料显示肺炎克雷柏耐药性最广，ESBL均出自该菌，铜绿假单胞对头孢三代均显示耐药，丁胺卡纳/泰能/环丙敏感阴沟肠、鲍曼不动、粘质沙雷大肠埃希菌/克雷白菌属/志贺菌属/变形杆菌属对内酰胺类抗生素耐药率比较肺炎克雷白菌阴沟肠杆菌抗生素应用方式经验性治疗：已经发生感染，但尚未明确感染的微生物。目标性治疗：已经获得致病菌的药物敏感性调查结果。?预防性用药：具有感染高危因素患者用药。

经验性抗生素应用正确选择抗生素的重要性初治经验性抗菌方案不恰当时,即使随后再改变初治方案，病人的病死率仍然增加，因此，必须对重症感染病人，严格按照公认的经验性抗生素应用指南来选择抗生素。经验性应用ICU中严重感染的危重病患者早期不适当治疗的相关病死率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996早期适当治疗早期不充分治疗*死亡率指粗死亡率或感染相关死亡率。Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.IbrahimEHetal.Chest2000;118L146-155.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespCritCareMed1997;156:196-200.病死率*不适当抗生素治疗增加ICU感染肺炎病死率P=0.03850510152025适当治疗(n=284)不适当治疗(n=146)死亡率%16.224.7AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntensiveCareMed1996;22:387-394.一项前瞻性单中心队列研究经验性应用重症感染的抗生素经验用药选择的目标：足够的抗菌活性/没有耐药现象广谱，覆盖潜在的可能感染菌经验性应用经验性选择抗生素的总原则1.尽可能选择杀菌药物而非抑菌药物应考虑药物组合的协同作用流行病学资料/感染部位推测可能的致病菌在进行经验治疗的同时，应为目标治疗作相应准备经验性选择抗生素的总原则2.

社区感染：头孢噻肟、头孢曲松中重度医院内感染：

马斯平、头孢他啶酶抑制剂复合制剂舒普深/特治星危及生命的重症感染：碳青霉烯类加万古霉素（替考拉宁）加抗真菌药物

经验性应用碳青霉烯类的应用原则危及生命的感染易早期使用。剂量不宜太大(成人一般不大于1.5g/d,儿童25~50mg/d,8~15mg/kg)。酌情使用抗真菌药物，保护肠道（益生素制剂），注意菌群失调。使用时间不宜过长，1～２ｗ经验性应用

碳青霉烯类——将面临的挑战

细菌获得碳青酶烯类水解酶:内酰胺酶B类的金属酶/内酰胺酶A类的SME-1,VIM-1,IMI-1。（单环类抗生素和克拉维酸等可能有效）β-内酰胺酶分类及其特征结构分类功能分类名称来源代表酶(Ambler）（Bush)丝氨酸-LamC1头孢菌素酶染色体AmpCA2a青霉素酶质粒PC12b广谱酶质粒TEM-1，2、SHV-1

2be超广谱酶（ESBLs）质粒TEM-3~29,SHV-2~62br耐酶抑制剂广谱酶（IRTs）质粒TEM30-61,TRC-12c羧苄霉质粒PSE-1.3.4，CARB-32e头孢菌素酶染色体Cxase2f非金属碳青霉烯酶染色体IMI-1,NHC-A,Sme-1D2d氟唑西林酶质粒OXA-1~11,PSE-24青霉素酶染色体Zinc-LamB3金属酶染色体L1，IMP-1，CcrA细菌耐药马斯平在儿科危重症中应用定位策略性替换三代头孢菌素避免三代头孢诱导耐药，对中重度危重病人及时应用策略性替代碳青酶烯类重度危重病人，尚未发生严重脏器功能不全时可选用，避免真菌/嗜麦芽窄食假单孢菌出现经验性应用针对性抗生素应用(耐药G-菌)治疗产ESBLs酶耐药菌感染按美国国家实验室标准化委员会（NCCLC）规定：凡实验室确诊为ESBLs，应报告该菌株对所有的青霉素类，头孢菌素类，氨曲南耐药，即使是体外显示药物敏感，也应视为耐药。应选用碳青酶烯类药细菌耐药

对执行NCCLS标准的争论主要表现在两个方面：一是对ESBL的药敏结果是按实际的实验室结果来报，还是按NCCLS的要求来报二是我国ESBL耐药菌株的流行及对各种抗菌药物的耐药情况与美国类同吗？治疗产ESBLs酶细菌感染

近年来，国内专家认为：各国，各医院流行的ESBLs亚型不同，国外已TEM和SHV型为主，我国不少医院耐药株流行以CTX-M型为主，它对头孢曲松等水解率高、对头孢噻肟100%耐药，对头孢比肟耐药率低，因此治疗上可根据药敏试验结果选择马斯平细菌耐药治疗产AmpC酶耐药菌感染首选马斯平或碳青酶烯类也可选氟喹诺酮（环丙沙星／左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星）避免使用三代头孢、酶抑制剂复合制剂细菌耐药绿脓杆菌感染的治疗过去：绿脓杆菌肺炎/败血症死亡率高 近年：呼吸道定植（VAP）/生物膜病少数原发性绿脓杆菌败血症／休克治疗原则：联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生联合应用氨基糖苷类和ß-内酰胺类两种抗生素针对性应用多重耐药的绿脓杆菌美平/马斯平/舒普深/头孢他啶/环丙沙星+

丁胺卡那/氨曲南

针对性应用嗜麦芽窄食假单孢菌

（泰能诱导）磺胺

+

舒普深/特美汀/头孢他啶针对性应用阴沟肠/鲍曼不动杆菌感染马斯平或碳青酶烯类（ESBLs阳性者直接用碳青酶烯类）不用三代头孢/酶抑制剂复合制剂。因为阴沟肠杆菌对三代头孢敏感率<50～70%；即使药敏+，也可能诱导CTX-M型酶和Ampc酶的耐药菌株。用药后，可短时体温有所下降，二天后又上升，培养仍为阴沟肠或阴性，报告为敏感或中敏，此可能筛选突变耐药株针对性应用流行性脑脊髓炎目前儿科常用头孢曲松WHO推荐马斯平为首选针对性应用暴发性流脑,感染性休克男，4岁，发热18小时，皮疹2小时2002年2月4日入院查体；呼吸44，HR180，BP70/40mmHg，烦躁，双肺音清，心音低钝，皮肤较多淤斑，融合成片，尿量少20ml/h，四肢发凉发花，RCT5’’。CSF－，皮肤压片G-球菌WBC12000，N90％，PLT4万，乳酸6mmol/L，pH7.14,诊断：暴发性流脑休克型，DIC治疗：罗氏芬，扩容纠酸强心，血管活性药，激素，IVIG，肝素NCPAP和CMV呼吸支持。6h后休克基本纠正，扩容达70ml/kg，但仍存在严重代酸和皮肤淤斑增加。同时有消化道出血。继续扩容：达100ml/kg-120ml/kgDIC治疗：肝素10ug/kg/h，因消化道出血严重，改用低分子肝素。10h血压、尿量稳定，皮肤淤斑未再扩大——休克纠正。第2天，CRP160-200ug/ml，WBC3.2万加强抗感染：头孢比肟50mg/kg.次q8h.48h肺水肿，心衰，调整强心药，CMV呼吸支持，利尿等24h后好转。脑水肿治疗；甘露醇0.5g/kg,q6h第5天，体温平稳，心、肺、脑、DIC、胃肠情况均有好转。共住院23天，痊愈出院。2002.2.4预防性用药预防性用药指针

预防目的：预防暴露、预防疾病、预防复发大部在外科术前或早产儿HIV感染者的预防用药指南卡肺，真菌，病毒，细菌门诊病毒性呼吸道感染的小婴儿？中性粒细胞低下？其他具有感染高危因素患者？免疫抑制剂(骨髓或器官移植，白血病，放疗化疗)

创伤烧伤主要分歧点：是否导致耐药菌产生？

预防性抗生素应用

--随机多中心研究显示有效氟康唑预防早产儿的真菌定殖和感染研究设计：体重<1000g,<5天，前瞻随机分组，氟康唑组iv3mg/kg,最初2周每3天1次；第3~4周每2天1次；第5、6周每天给药1次。安慰组以等溶盐水代替结果：氟康唑（n=50）对照组(n=50)危险性差异95%CIP值真菌感染11（22%）30（60%）0.380.18~0.560.002侵袭性真菌感染(血,尿,CSF)010（20%）0.200.04~0.360.008未见不良反应

NEnglJMed2001;345:1660~1666抗生素治疗策略最大限度地扩大抗生素的疗效进行患者病情的分级限制抗生素使用的级别策略性定期更换抗生素联合抗生素治疗轮换抗生素治疗控制感染知识培训巴塞罗那宣言，西班牙，2002.10.在一个病区内应防止长时间的使用一种或几种抗生素。严格限制第三代头孢菌素的应用。一个病区内应根据本病区的细菌学调查情况，抗生素的敏感情况，选用抗生素。可替代三代头孢菌素的药物：马斯平、舒普深、特治星等。策略性换药治疗原则临床药理学简介选对药物只是第一步了解临床药理，正确的用药才能保证优良临床疗效现有的应用方法并不一定合理？临床药理投药时间组织体液浓度感染部位浓度药理毒理抗菌作用药动学PK药效学PD抗菌药物在体内的过程投药方案PK/PD基本概念PK：机体对药物的作用PD：药物对机体的作用PK/PD研究示意图PK/PD： 研究某一给药剂量相应的时 间-效应过程有关抗菌活性的药理参数MIC:最小抑菌浓度MBC：最小杀菌浓度药物对病原体杀灭能力不代表杀菌时间长短血药峰浓度/MICAUC(areaunderthecurve)：血药浓度-时间曲线下面积血药浓度>MIC的持续时间(timeabovetheMIC,%)抗生素后效应(PAE):血药浓度<MIC或脱离抗生素接触后，细菌生长仍受抑制的时间临床药理抗生素分类—从临床应用角度时间依赖性：