(阿片类)镇痛药课件

（阿片类）镇痛药

(Opioid

analgesics)发明麻醉镇痛药之前的情况

在使用麻醉剂之前，惨死在外科医生刀下的人所经受的痛苦无可名状。由于手术时病人十分痛苦，休克极多，迫使手术向快速方向发展。在这些快刀手中，最出名的是英国医生罗伯特·李斯顿，他以手术奇快著称，人称“李斯顿飞刀”。“李斯顿飞刀”三个特别令人胆寒的病例对魔幻止痛物的希冀鸦片、可卡因、曼陀罗子镇痛药发展简史公元前古巴比伦人已知其精神作用4000年前古阿拉伯医生已用其治病(止泻药)

后来由阿拉伯商人带入东方1803年首次分离出morphine1874年合成二乙酰吗啡（海洛因）1939年人工合成哌替啶1943年合成烯丙吗啡疼痛（Pain）一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，伴有紧张、不安的主观感觉，可引起生理功能紊乱，甚至休克。许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛。第一节概述

疼痛的分类：躯体性疼痛急性痛（锐痛）：尖锐而定位清楚慢性痛（钝痛）：强烈而定位模糊内脏疼痛神经性疼痛缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：

镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药”解热镇痛抗炎药局麻药部分抗抑郁药（阿米替林）对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）2001年，WHO统计：

中国人使用镇痛药的数量：占丹麦的1/100

占美国的1/80

人均用量是印度的1/8

排名在143位，处于最不发达国家范围。近年来我国阿片类药物的使用量呈直线上升，这主要是麻醉医师使用提升的数量。规律性地使用阿片类药物是不容易成瘾的（1/20000），

远远低于社会自然成瘾率！镇痛药分类镇痛药：为一类作用于CNS，选择性减轻或缓解疼痛，同时消除疼痛引起的情绪反应。阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼阿片受体激动-阻断药：喷他佐辛非阿片类中枢性镇痛药：曲马朵阿片受体阻断药：纳洛酮第二节阿片受体和内源性阿片肽阿片受体的发现：

1973年，提出存在阿片受体

1975年，从脑内分离出内源性配基

1980年，人工合成许多阿片肽物质

1993年，受体分子克隆成功

1994年，克隆出孤儿受体（ORL-R）1995年，克隆出内源性配体孤啡肽（FQ）

（阿片类）激动阿片受体，激活了脑内“抗痛系统”，阻断痛觉传导，产生中枢性镇痛作用。脑内有阿片样物质—内源性阿片肽，与受体结合，形成脑内“抗痛系统”内源性阿片肽脑内近20种与阿片生物碱相似的肽类，脑啡肽（enkephalin）、β-内啡肽（β-endorphins）、强啡肽（dynorphins）等，统称内源性阿片肽受体：μ、δ、κ、σ

孤啡肽（FQ）——孤儿阿片受体结构相似、但功能特性不同，与经典阿片受体结合力很弱阿片受体（

、

、

、

…）阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质

——与疼痛有关边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关中脑盖前核——与缩瞳有关孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)脑干极后区、迷走神经背核

——胃肠活动中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元脊髓后根痛觉传入神经元脊髓中间神经元P物质脑啡肽第三节吗啡及其相关阿片受体激动药阿片（opium）一词源于希腊文------意为“浆汁”，指罂粟果实浆汁的干燥物特点：镇痛作用强大反复应用易成瘾呼吸抑制需按《麻醉药物管理条例》严加管理异喹啉类：吗啡、可待因→镇痛、镇咳罂粟碱→松弛平滑肌,扩张血管罂粟花与果实菲类：基本骨架：氢化菲核

HOOＮ－CH3HO梦神（Morpheus）吗啡morphine体内过程口服吸收快，首关消除显著，生物利用度低，常注射给药。脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5～3.5h代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸具更强药理活性，t1/2更长可通过胎盘，也可经乳汁分泌药理作用中枢神经系统平滑肌心血管系统免疫系统中枢神经系统

——与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效对持续性钝痛的效果＞间断性锐痛对组织损伤、炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果＞神经性疼痛椎管内给药产生节段性镇痛，无意识消失，对视听觉无影响。镇静、致欣快作用：消除紧张、焦虑和恐惧等情绪反应提高患者对疼痛的耐受力安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒部分病人可出现欣快感（euphoria）中枢神经系统——与中脑腹侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片肽/受体系统互动有关。

抑制呼吸

降低呼吸中枢对CO2的敏感性

抑制脑桥呼吸调整中枢激动延脑呼吸中枢的阿片受体剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少

吗啡中毒致死的主要原因中枢神经系统镇咳作用强，对各种剧咳均有效与激动延脑孤束核阿片受体有关中枢神经系统缩瞳作用激动中脑盖前核阿片受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一中枢神经系统其他中枢作用催吐：兴奋延髓化学感受区，引起恶心、呕吐。影响体温及内分泌平滑肌胃肠道——止泻，致便秘明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高消化液分泌减少中枢抑制，便意迟钝胆道——Oddi括约肌收缩，致胆绞痛其他：

--提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难

--增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘

--对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程

心血管系统扩张阻力血管及容量血管，体位性低血压

机制：促进组胺释放孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低能模拟缺血预适应（IPC）保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数目抑制呼吸，CO2潴留，继发性扩张脑血管，引起颅内压增高免疫系统临床应用镇痛：对各种疼痛均有效用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛镇痛作用镇静作用扩张血管作用内脏绞痛，需合用解痉药（阿托品）用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则）2.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷镇静作用，消除恐惧不安降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难——伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用3.止泻用于各型腹泻以减轻症状常用阿片酊、复方樟脑酊对细菌性痢疾，应合用抗生素不良反应1.一般不良反应：恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压2.耐受性（tolerance）、成瘾性（addiction）停药6～10h出现症状，36～48h最严重，5d大部分症状消失。耐受性、成瘾性机制：与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关——可乐定拮抗脱瘾治疗：脱毒（替代疗法）——美沙酮康复回归社会3.急性中毒：中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈

针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）血压下降，紫绀、尿少、体温下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。抢救措施：纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。对症治疗：适量给氧、人工呼吸、补液禁忌症新生儿、婴儿禁用于孕妇、产妇、哺乳妇——对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程禁用于支气管哮喘及肺心病患者——呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用肝功能不全者慎用；胆绞痛者不能单独使用诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛镇痛作用弱，是吗啡的1/12镇咳作用弱，是吗啡的1/4副作用少，成瘾性小用于剧烈刺激性干咳可待因codeine

人工合成镇痛药哌替啶（pethidine，度冷丁,dolantin）芬太尼（fentanyl）及其衍生物美沙酮二氢埃托啡哌替啶Pethidine,dolantinCNS：镇痛作用是吗啡的1／10平滑肌：弱。提高胆内压；大剂量收缩支气管；对子宫收缩无影响，不延长产程。心血管系统：同吗啡药理作用临床应用1.镇痛：用于各种剧痛对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等产妇临产前2~4小时内不宜使用哌替啶能通过胎盘，且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感2.心源性哮喘：（可替代吗啡）扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷消除恐惧不安情绪，减轻心脏负荷降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难3.麻醉前给药及人工冬眠：哌替啶、氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂不良反应1.一般不良反应：眩晕，恶心，呕吐，体位性低血压，心悸，呼吸抑制无便秘和尿潴留不缩瞳2.急性中毒偶尔出现阿托品样症状：瞳孔散大、心动过速、烦躁等中毒出现兴奋症状时，纳洛酮可使其加重，宜用地西泮或巴比妥类药物解除3.久用可成瘾4.禁忌症同吗啡美沙酮methadone镇痛作用与吗啡相似，口服与注射同样有效，作用持续时间长耐受性与成瘾性发生慢，戒断症状轻用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛，也用于吸毒成瘾者脱瘾芬太尼及其衍生物芬太尼fentanyl舒芬太尼sufentanyl阿芬太尼alfentanyl瑞芬太尼remifentanyl

——被麻醉界誉为21世纪的阿片类药当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药作用特点镇痛作用：（以芬太尼为1）衍生物镇痛强度持续时间芬太尼11（30min）阿芬太尼1/41/3舒芬太尼5～102瑞芬太尼2～41/4(超短效)呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢心血管抑制轻

——突出优点均可引起恶心、呕吐芬太尼——目前最常用的麻醉性镇痛药瑞芬太尼、丙泊酚使静脉麻醉变得更加简单、安全、有效和舒适，已逐渐成为未来临床麻醉的主流。对阿片受体兼有激动和拮抗作用主要激动К受体，对δ受体也有一定的激动作用与纯粹的阿片受体激动剂有一些区别：镇痛作用弱呼吸抑制作用轻很少产生耐药性可引起烦躁不安喷他佐辛，布托啡诺，丁丙诺啡……第四节阿片受体激动－阻断剂阿片受体激动—阻断剂喷他佐辛pentazocine（镇痛