慢性丙型肝炎-海南丙肝治疗医院

海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心慢性丙型肝炎

隐匿杀手首次现形

1989年，由MichaelHoughton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白丙肝病毒模式图ChooQL,etal.Science.1989;244(4902):359-62.HCV感染：全球性流行WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

NodataavailableHCV感染：全球HCV基因型的地理分布1a,1b

2a,2b,3a1a,1b

2a,2b,2c,3a45a1b1b,61b,3a1b,3a3b4FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.1a,1b,2b,3a2aHCV感染：“现状”全球性流行

——

3%慢性化的危险性

—— 75%–85%疾病早期肝纤维化的发生率

——

低肝硬化的危险性

——

在感染后20年内达10% 在感染后30年内达20%肝硬化相关性病死率

—— 1%–5%/年肝硬化患者中肝细胞癌

—— 1%–4%/年

的发生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高全年约13万21145393805292770681923781084461178570200004000060000800001000001200001400002003200420052006200720082009(11月)卫生部历年公布全国丙肝疫情丙肝是中国漏报率最高的法定传染病52%23%0102030漏报率(%)4025%23%50丙肝中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明,等.疾病监测2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全国传染病总体数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出“水面”伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源ArmstrongGL,etal.Hepatology.2000;31:777-782.中国丙肝防控形势非常严峻！既往HCV感染者形成庞大的病毒库，是HCV传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除既往HCV感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担没有预防性和治疗性疫苗丙型肝炎传播途径

HCV主要经血液传播:⑴经输血和血制品传播。⑵经破损的皮肤和黏膜传播。性传播母婴传播部分HCV感染者的传播途径不明

HCV感染：危险因素*已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露：静脉药瘾1

医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣21.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别曾接受手术或侵入性操作的患者

出现明显的高比例抗HCV阳性JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.患者比例(%)010203040506070809010036%18%消化道内镜检查抗HCV(+)组对照组

P<0.0001153/427136/74915%7%流产P=0.02562/42755/74960%43%肌注P=0.027257/427319/74916%7%静注68/42754/749P=0.02715%8%62/42762/749P=0.006美容24%14%美甲、修脚P=0.007104/427101/749医护人员是HCV易感人群余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫学杂志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.医护人员一般人群中国广东12其他科室口腔科医护人员一般人群P<0.01P<0.01人数比例%

0.984.62

10.42.622.93

0.98中国上海11医护人员一般人群意大利13P<0.014.7

1.6外科医技6.35.7HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率AdaptedfromPoynardTetal.JHepatol.2001;34:730-739.0102030400.000.250.500.751.00>5041–5031–4021–30<21感染持续时间（年）概率HCV感染的预后20位患者20%痊愈100位HCV急性感染80位患者80%持续感染24位患者30%稳定，慢性，无进展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者56位患者接受抗病毒治疗持久性应答(50%)肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡治疗失败(50%)30%呈严重进展40%有不同程度的进展32位患者24位患者丙肝病毒——隐匿杀手

Davisetal.LiverTranspl,2003,9:331-338;Hornbergeretal.JViralHepat,2006,13:377-386;Wardetal.AmFamPhysician,2004,69:1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.CensusBureauPopulationDivision.Availableat:WWW./popest/national/asrh/files/NC-EST2007-ALLDATA.doc.ReleasedMay1,2008.AccessedFebruary24,2009慢性丙型肝炎进展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄较大（40岁）1男性1其他重叠发病：

HIV/HCV同时感染2HBV/HCV同时感染3肥胖症1.PoynardTetal.Lancet.1997;349:825-832.2.DiMartinoVetal.Hepatology.2001;34:1193-1199.

3.LanaRetal.MedClin(Barc).2001;117:607-610.HCV感染：肝外表现HadziyannisSJ.JEurAcadDermatolVenereol.1998;10:12-21.血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏b细胞淋巴瘤皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎肾脏肾小球肾炎肾病综合症内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜溃疡葡萄膜炎血管坏死性血管炎结节性多动脉炎神经肌肉肌无力/肌痛周围神经病关节炎/关节痛自身免疫性疾病肢端硬皮综合症慢性丙肝的筛查、诊断流程丙肝抗原抗体检测（+）丙肝病毒定性检测（+）丙肝病毒定性检测（—）已经自愈丙肝病毒的基因型检测基因1型基因2/3型派罗欣+RBV联合方案治疗HCVRNA定量检测派罗欣+RBV联合方案治疗中华医学会肝病分会、感染病分会《丙肝防治指南》丙肝诊断对治疗的意义丙肝基因型检测：基因型决定疗程和病毒唑剂量丙肝病毒载量检测：丙肝病毒载量检测：快速病毒学反应（RVR）、早期病毒学反应（EVR）对治疗预后有预测价值HCV的特性黄病毒科有包膜

单股正链RNA(9.6kb)3000氨基酸组成的多聚蛋白T½:

2.7小时每日复制量：10兆(1012)病毒颗粒RNA聚合酶缺乏校正功能4——准种

HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)。1.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.4.FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.5.HepatitisCCouncilofSouthAustraliaInc.HepatitisCgenotypes.6.HoofnagleJH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.QuasispeciesofHepatitisVirusHCV-Genome

Virusgenome:positive-senseRNAmolecule9.5kbTranslatedasalarge3000residuepolypeptidewhichisthencleavedbybothcellularandviralproteasesHCV-GenomeandproteasecleavagemetalloproteaseserineproteaseRNAhelicaseRNApolymeraseCE1E2P7NS3NS4ANS5B5’-UTR3’-UTRNS2NS4BNS5AIRESstructuralproteins

Containstwofunctionallydistinctsegmentsenvelope1coreenvelope2cofactornon-structuralproteins当代丙型肝炎标准治疗方案（指南）基因型PEGIFN

RBV(mg/d)疗程G1PEGIFN-2b

(按体重1.5g/kg/w)按体重800-140048周G1PEGIFN-2a(180g/w)1000-120048周G2/3PEGIFN-2a或2b80024周NationalInstitutesofHealth.NationalInstitutesofHealthConsensusDevelopmentConferenceStatement:managementofhepatitisC:2002.Hepatology2002;36:S3–20.治疗目标主要目标=治愈无病毒1阻止疾病进展

（坏死/纤维化）无症状次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降<2log10

值SVR停药随访24周后HCVRNA仍保持阴性*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答2004年中国丙肝防治指南干扰素是治疗丙肝的有效药物，包括普通干扰素、复合干扰素和聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCVRNA阳性，也要进行治疗中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198派罗欣+利巴韦林对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL普通干扰素3MIU+1000/1200mg利巴韦林(n=428)派罗欣180μg+1000/1200mg利巴韦林(n=437)≤2x106>2x106≤2x106>2x106Fried研究疗程均为48周派罗欣首先针对不同基因型患者

确立了规范化的标准治疗方案84%79%0204060SVR(%)基因1型8081%80%100基因2/3型24-LD24-SD48-LD48-SD9614499153LD=利巴韦林800mg/天SD=利巴韦林1000/1200mg/天HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346派罗欣180

g+利巴韦林29%41%42%52%n=101118250271派罗欣180

g+利巴韦林1000–1200mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案基因2/3型患者只要24周疗程，800mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效Hadziyannis研究疗效影响因素HCV基因型2、3型；病毒水平<2×106拷贝/ml；年龄<40岁；女性；感染HCV时间短；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好；无明显肥胖者；无合并HBV及HIV感染者；治疗方法：以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳生化与组织学应答生化应答血清ALT恢复正常1

组织学应答在随访期（治疗结束后24周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.PEG干扰素治疗丙肝改善肝脏组织学无论是否取得持续病毒学反应，PEG干扰素治疗均可改善肝脏组织学取得持续病毒学反应的病人PEG干扰素的组织学改善率高于普通干扰素，高达83%PEG干扰素治疗无病毒学反应的病人有47%取得了组织学改善RGT策略的理论模型MarcellinP,etal.JHepatol.2007;47(4):580-7.疗程调整HCVRNA首次转阴各种因素综合影响产生个体化差异宿主因素病毒因素疾病因素治疗因素风琴效应常规疗程延长疗程治疗开始个体化疗程（RGT）研究设计AmJGastroenterol2009;104:70–7548周PEG干扰素治疗基因1型高载量:小结基因1型丙肝的标准疗程为48周,SVR40-50%根据HCVRNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程(RGT),使RNA阴性时间持续44周,显著提高第16-24周HCVRNA才转阴患者的SVR48周疗程(

)第12周HCVRNAEPIC3

研究建立的再治疗的新规则佩乐能(1.5g/kg/w)+RBV(800-1400mg)再治疗(+)停止治疗或小剂量维持PoynardTetal.Gastroenterology2009;136:1618-1628

EPIC3研究新发现小剂量佩乐能(0.5g/kg/周)单药维持治疗:在总临床事件发生上，与观察对照组无差别但可显著减少肝功失代偿相关临床事件显著减少门脉曲张患者的临床事件结论：小剂量佩乐能维持治疗可能阻止门静脉高压症进展，减少曲张静脉破裂出血事件的发生Abstract#49EASL2009,April22-26DenmarkCopenhagenPEG干扰素联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素因素性别人种年龄

（£40岁与

>40岁）体表面积体重基线病毒载量

（£2与

>2x106copies/mL）HCV基因分型（非1型与1型）基线组织学（F0/1/2与

F3/4）P

值OR0.821.411.390.860.991.474.621.720.1600.0850.0100.4840.9490.0040.0010.001Hoffmann-LaRoche.Dataonfile.UpdatedfromHadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.对于基因1型中国患者——

12周HCVRNA转阴是取得SVR最基本的