第七章-苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

第七章

苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析1实用文档基本要求一、掌握苯乙胺类拟肾上腺类药物的结构和性质；主要苯乙胺类拟肾上腺素药物的鉴别、检查和含量测定的原理与特点

。二、熟悉主要苯乙胺类拟肾上腺素药物杂质的结构、危害、检查方法与含量限度三、了解影响苯乙胺类拟肾上腺素药物稳定性的主要因素、体内样品与临床监测方法

2实用文档第一节结构与性质一、基本结构与典型药物R1－CH－CH－NH－R2·HX

OHR3*拟肾上腺素类3实用文档*4实用文档5实用文档6实用文档7实用文档盐酸克仑特罗无酚羟基8实用文档盐酸麻黄碱9实用文档

弱碱性酚羟基特性芳伯氨基特性紫外吸收光学活性化学性质烃氨基侧链为仲胺氮，显弱碱性邻苯二酚/酚羟基，FeCl3反应，易氧化手性碳原子，具有旋光性盐酸克仑特罗苯环二、主要理化性质10实用文档一、与铁盐的反应Ar-OH＋FeCl3络合显色多为绿色紫色/紫红色＋碱液详见P224第二节鉴别试验11实用文档二、与甲醛－硫酸反应

在此试剂中形成醌式结构而显色

药物甲醛-硫酸肾上腺素红色重酒石酸去甲肾上腺素淡红色盐酸去氧肾上腺素玫瑰红→橙红→深棕红盐酸异丙肾上腺素棕色→暗紫色12实用文档具有Ar-OH，易被氧化剂I2,H2O2,K3Fe(CN)6氧化而显色三、还原性反应酸性下：重酒石酸去甲肾上腺素13实用文档pH3.56酒石酸氢钾饱和溶液肾上腺素盐酸异丙肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素I25’Na2S2O3深红棕紫色无色/微红/淡紫互相区分14实用文档四、双缩脲反应是鉴别芳环氨基醇的特殊反应；可用于盐酸麻黄碱，盐酸去氧肾上腺素鉴别盐酸麻黄碱蓝紫色乙醚+CuSO4+NaOH→醚层(紫红色)盐酸去氧肾上腺素···························紫色···············无色15实用文档五、吸收光谱特征例如：盐酸异丙肾上腺素0.05mg/mlλmax=280nmA=0.50详见P22616实用文档一、酮体检查

本类药物在生产过程中多采用酮体氢化制得，若氢化不完全，易引入酮体杂质。

第三节特殊杂质与检查17实用文档肾上腺素酮18实用文档

220260300nm肾上腺素及肾上腺素酮的紫外吸收曲线λmax310nm310nm处，肾上腺素无吸收，酮体有吸收19实用文档采用UV法检查：

利用酮体在310nm有吸收，本类药物无吸收。

例如：肾上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.05

盐酸去氧肾上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.20重酒石酸去甲肾上腺素配2.0mg/mlλ=310nmA≤0.0520实用文档二、有关物质的检查盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇——TLC盐酸苯乙双胍——PC其他——HPLC21实用文档第四节含量测定非水溶剂的种类：酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强相对碱度，如冰醋酸碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强相对酸度，如二甲基甲酰胺两性溶剂：具有酸、碱性能，如methanol惰性溶剂：没有酸、碱性的溶剂，丙酮、氯仿一、非水溶液滴定法∵弱碱性22实用文档(一)基本原理当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱类盐被置换出的弱酸因此，要根据不同情况采用相应测定条件23实用文档(二)一般方法供试品+冰醋酸10ml-30ml若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml-5ml结果高氯酸滴定液以空白试验校正24实用文档(三)问题讨论1.适用范围:pKb>8的有机弱碱及其盐类的含量测定pKb为8～13的弱碱性杂环类药物，可采用本法※※

采用合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法药物pKb为8～10时，选冰醋酸作为溶剂为10～12时，选冰醋酸与醋酐的混合溶液>12时，应用醋酐作为溶剂

25实用文档比醋酸合质子的酸性更强，可增强药物的碱性2(CH3CO)2O(CH3CO)3O++CH3COO-醋酐合乙酰氧离子在冰醋酸中加入不同量的甲酸，也能使滴定突跃显著增大，使一些碱性极弱的杂环类药物获得满意测定结果。26实用文档2.酸根的影响冰醋酸中的酸性:HClO4＞HBr＞H2SO4＞HCl＞HSO4-＞HNO3当被置换出的酸的酸性较强，则此置换反应无法定量完成。盐酸盐的酸性较强，因此滴定前预先加入醋酸汞与氢卤酸生成在冰醋酸中难解离的卤化汞，从而消除氢卤酸对滴定反应的不良影响。27实用文档3.滴定剂的稳定性

溶剂冰醋酸具有挥发性，膨胀系数较大，温度和贮存条件都影响滴定剂的浓度。若滴定样品与标定HClO4溶液时的温度不一致，温差未超过10℃时，应将高氯酸滴定液的浓度用公式加以校正0.0011：冰醋酸的体积膨胀系数温差超过10℃时，应重新标定28实用文档4.终点指示方法常用电位法和指示剂法。电位法：玻璃电极为指示电极饱和甘汞电极为参比电极指示剂：结晶紫（crystalviolet，CV）碱性酸性

紫、蓝、蓝绿、绿、黄绿、黄

29实用文档在滴定不同强度的碱时，终点颜色变化不同。较强的碱应以蓝色或天蓝色为终点；较弱的碱应以黄绿色或黄色为终点。最好以电位滴定法作对照，以确定终点的颜色。同时应作空白试验以减少滴定终点误差。N能键合多个质子，表现为多元碱30实用文档非水滴定法测定有机碱含量的优点1．在水中难以溶解或易发生水解的有机碱及其盐类，都可按非水法测定2．由于有机溶剂的电离常数低，用于少量样品的滴定也有明显的终点3．方法简便、快速，样品取量少，结果也较准确31实用文档

本类药物的原料药多采用此法。1.重酒石酸去甲肾上腺素的测定

相当于［B］的有机酸盐，可直接滴定

2.盐酸异丙肾上腺素的测定相当于［B］的盐酸盐，不能直接滴定，需加Hg(Ac)2处理后滴定

3.硫酸沙丁胺醇的测定相当于［B］的H2SO4盐，可直接滴定至其硫酸氢盐，加醋酐提高碱性32实用文档二、溴量法适用：重酒石酸间羟胺、盐酸去氧肾上腺素基本原理：具苯酚结构，酚羟基的邻对位H为活泼H，能与过量的溴定量发生溴代反应剩余定、过量3结果用空白试验进行校正33实用文档三、UV与比色法1.UV：结构中苯环具有紫外吸收2.比色法：利用药物分子结构中的Ar-NH2重氮化偶合显色，如：盐酸克仑特罗栓利用药物分子结构中的Ar-OH与Fe2＋络合显色，进行比色测定，如：盐酸异丙肾上腺素注射液、盐酸多巴胺注射液四、HPLC肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液等34实用文档动物组织中盐酸克仑特罗的GC-MS测定2009瘦肉精事件2011年，央视3·15特别行动《“健美猪”真相》曝光双汇子公司收购含“瘦肉精”猪肉第五节体内药物分析35实用文档盐酸克仑特罗平喘药非兽药非饲料添加剂使用剂量是人用药剂量的10倍以上，才能达到提高瘦肉率的效果。中毒：肌肉颤动、心悸、心律失常、心动过速36实用文档检测方法GC-MSHPLCHPL