中枢神经系统感染的临床诊断与治疗

1中枢神经系统感染的临床诊断与治疗

Theprogressionofdiagnosis

forInfectiousDiseasesofthecentral

NervousSystem2内容提要CNS病毒性感染CNS细菌性感染

CNS真菌及寄生虫感染概述其它感染

CNS感染3一、概述各种生物性病原体引起脑或/和脊髓实质或/和膜急慢性炎症性疾病。全身感染中毒症状；脑实质损害(出现意识障碍、运动障碍、精神症状、认知功能损害及癫痫)；脑膜损害出现脑膜刺激症状；颅高压症状。脑炎、脑膜炎、脑脓肿、感染性动脉瘤、髓鞘脱失、脑水肿、肉芽肿和囊肿等。定义病理损害临床表现诊断方法1、CSF外观及压力、常规生化、细胞学、病原菌及免疫学检查；2、PCR是检测病原菌的只有方法；3、CSF培养；4、EEG；5、影像学检查。4邻近器官直接扩散血液源性侵入CNS感染的侵入途径神经干逆行感染5中枢神经感染的分类按受累部位：脑和/或脊膜炎；脑炎；脑膜脑炎；脑脊髓炎目前尚无统一分类标准，多采用ICD-10分类方法按病原体：病毒性；细菌性；真菌性；寄生虫性等(ICD-10)按病理特点：包涵体性；出血性；坏死性和脱髓鞘性等按起病及病程：急性；亚急性和慢性等按流行情况：流行性及散发性6研究现状与挑战（1）2008年9月10-13日法国巴黎会议“神经系统感染性疾病发病机制与世界性影响”现状与挑战（1）7Infectiousdiseasesofthenervoussystem:Pathogenesisandworldwideimpact.Paris,France10-13September2008焦点问题：tuberculosismeningitisandcerebralmalariaHIV-associatedneurocognitivedisordersHumanAfricanTrypanosomiasis(HAT)MycobacteriumlepraemanydeadlycasesofrabiesstilloccurinAfrica,IndiaandChina。81981-2006年神经系统感染因子回顾9二、病毒性感染10（一）概念是指由各种病毒感染引起脑或/和脊髓的实质或/和膜炎症性病变。11常见CNS感染的病毒种类DNA病毒疱疹科病毒乳多空病毒-PMLE痘病毒腺病毒-某些肠道病毒细小病毒组RNA病毒无包膜病毒:小RNA肠道病毒披膜病毒：正粘病毒-感冒病毒副粘病毒-麻疹病毒、腮腺炎病毒虫媒病毒-黄病毒等风疹病毒逆转录病毒-HIV/RNAoncovirus沙粒病毒及弹病毒病毒种类慢病毒寻常性病毒：SSPEPRP、PMLE、SDL非寻常因子感染：朊蛋白病疑似病毒感染边缘叶脑炎、Rasmussen脑炎其它：HIV感染12（二）疱疹科病毒分类(1)α-HV属于立即早期型;

常见的嗜神经病毒特点：繁殖周期极短、迅速破坏宿主细胞、潜伏于感觉神经节；包括HSV-I；HSV-II；VSV等。β-HV属于早期型特点：只侵犯人类器官；繁殖周期长；有形成巨细胞的特性；潜伏于分泌腺、网状内皮组织及肾脏包括：CMVΓ-HV属于晚期型特点：感染某些靶细胞；常潜伏于淋巴样组织，可在体外淋巴母细胞中复制包括：EBV根据病毒复制的基因表达特性分α、β、γ三型13人疱疹科病毒分类(2)14疱疹科病毒CNS感染（1）单纯疱疹病毒herpessimplexvirusHSV：是一种嗜神经病毒，感染CNS后常侵犯大脑额叶颞叶及边缘系统，引起脑组织出血坏死。称为单纯疱疹病毒性脑炎herpessimplexencephalitisHSE，又称包涵体脑炎。流行病学：国外统计为0.4-1/10万；国内约占病脑的20%-68%；占全部脑炎的5%-20%。病因及发病机制：90%为HSV-Ⅰ感染，HSV-Ⅱ感染只占6%-15%；HSV的核心为双链线状DNA，其包膜为典型类脂双层膜，膜的糖蛋白具有独特抗原性，决定病毒株的特异性。15HSV-Ⅰ侵犯CNS的机制潜伏与复制逆神经播散HSE免疫力降低↓口咽部原发感染HSV侵犯CNS的机制（1）原发感染16HSV-Ⅱ侵犯CNS的机制复制与潜伏骶神经节新生儿感染新生儿HSE分娩生殖器粘膜原发感染HSV侵犯CNS的机制（2）17HSE的临床联系18临床表现（1）急性或亚急性起病发生于任何年龄、性别无差异可能出现的症状：前驱症状：上感、发热、头痛、肌痛、乏力¼患者疱疹，尤其是口唇发热：约90％的病例，可达40℃～41℃，退热药效果差，也有不发热者（10％）以局灶性脑炎为特征：局灶性神经系统损害（1/3病例有偏瘫）、涉及颞叶的局灶性痫性发作、头痛、行为改变、人格改变、发热、意识障碍（意识模糊）19临床表现（2）可能出现的症状：精神症状：达70％～85％，表现为人格改变、缄默、懒散、不主动进食、烦躁、记忆力减退、行为异常、幻觉、妄想意识障碍：定向力障碍、严重者昏迷抽搐：多种形式偏瘫高颅压，甚至脑疝锥体外系症状脑膜刺激征、脑干炎20【辅助检查】血常规：WBC↑、中性粒细胞↑，ESR↑CSF：压力↑；2/3患者细胞数↑，一般为50～150

106/L，可达1000106/L，以淋巴细胞为主，有时可见中性粒细胞增多；少数可有红细胞，离心可见黄变；蛋白含量多数↑；糖和氯化物多数正常，少数↓EEG：弥漫性高幅慢波，或局灶性异常头MRI:额颞叶损害最常见。21其它疱疹科病毒CNS感染（2）带状疱疹病毒性脑炎：临床较少见。常见于老年患者，见于Ⅴ1支眼部及Ⅷ感染后逆神经播散至脑。前者一般症状重，死亡率高。临床以呈节段分布的水泡样皮疹+神经根痛+脑损害，少数并发节段性脊髓炎和脑血管炎为特点。（3）巨细胞病毒性脑炎：发生于免疫功能缺陷的人群，成人常表现为弥漫性脑功能损害，有的出现偏瘫及癫痫发作。而视网膜损害具有特异性。（4）Epstein-BarrEBV病毒感染:即传染性单核细胞增多症。是EBV自然状态下只感染人的B淋巴细胞后潜伏，常见于青少年，发病后可见发热头痛，全身淋巴器官肿大非典型淋巴细胞增多，马RBC异嗜性抗体及轻度一过性肝炎。（5）Mollaret脑膜炎：一般认为是与病毒感染有关，多种文献研究发现其与HSV病毒潜伏于三叉神经半月节或脊神经节中反复感染复发有关。225、细小病毒感染细小病毒家族包括：猫瘟病毒、犬细小病毒、阿留申群岛水貂病病毒、猪细小病毒、腺病毒以及细小病毒B19等。病毒属于带衣壳的DNA病毒。寄生在RBC中造成急慢性感染症状。细小病毒B19感染引起的常见疾病是第十五病（Fifthdisease），表现为双颊部掌掴样皮疹、关节炎、一过性肝炎以及中枢神经系统累及。CNS累及表现为：无菌性脑膜炎、脑炎而出现丰富的神经系统症状。23（三）RNA病毒感染241、肠道病毒感染肠道病毒71感染：属于小RNA肠道病毒，结构类似于CoxA16病毒。主要累及手足口臀四部位的皮疹，并且皮疹具有“四不”特征。是目前手足口病最常见的致病病毒。但少数病人出现CNS累及，导致无菌性脑膜炎、急性弛缓性麻痹和菱脑膜脑炎。并且可以出现肌阵挛、震颤和共济失调。注：引发手足口病的肠道病毒有20多种(型)，柯萨奇病毒A组的16、4、5、9、10型，B组的2、5型，以及肠道病毒71型均为手足口病较常见的病原体，其中以柯萨奇病毒A16型(CoxA16)和肠道病毒71型(EV71)最为常见。

25NeurologicComplicationsinChildrenwithEnterovirus71Infection(NEnglJMed1999;341:936-42.)

26EV71病毒感染CNS累及表现为菱脑膜脑炎272、正粘病毒-流感病毒流感病毒：属于正粘病毒，呈球形，自外而内可分为包膜、基质蛋白以及核心三部分。根据其包膜上两种非常重要的糖蛋白-血凝素和神经氨酸酶命名为HnNn。根据核蛋白分为甲乙丙型；其中香港流感病毒为H3N2甲型，而目前流行的高致病型禽流感病毒为H5N1。流感病毒感染后CNS累及主要表现为感染中毒性脑病，一般死亡率很高。28近百年流感病毒流行情况29流行性感冒病毒与禽流感病毒303、风疹病毒披膜病毒科，是限于人类的病毒。电镜下多呈球形，直径50～70nm的核心，风疹病毒的抗原结构相当稳定，现知只有一种抗原型。风疹病毒可在胎盘或胎儿体内生存增殖，产生长期，多系统的慢性进行性感染。CNS累及表现为：进行性风疹性全脑炎，是少见的风疹病毒感染后致死性疾病。一般于感染4-14年才出现症状，发病年龄多在10-14岁。表现为进行性智能减退、行为异常、锥体束及锥体外系症状，最后发展至完全性痴呆和痉挛状态。314、虫媒病毒感染以蚊和蜱为主要传播媒介；人畜共患，具有潜在流行危险；病原体为节肢动物源性病毒；流行特征具有区域性，但目前随着经济全球化，人员流动性加大，疾病扩散的区域性被弱化。32虫媒病毒脑炎及地理分布：中国常见乙脑和蜱传脑炎33黄病毒感染及地理分布34黄病毒脑炎的流行病学35流行性乙型脑炎国际上称为日本乙型脑炎，我国统一称为流行性乙型脑炎。是乙脑病毒引起的CNS急性传染病，简称乙脑。俗称大脑炎。流行病学：温带见于7-9月份，热带常年发病；儿童最多，但随着疫苗接种的普及，儿童患者明显下降而老年患者发病率增高。大部分为隐性感染，少数发病，日本统计为500:1。临床表现：以高热、意识障碍、抽搐、呼吸衰竭和脑膜刺激征等。分四期：初热期、极期、恢复期和后遗症期；按病情可分四型：轻型、普通型、重型和爆发型。常遗留帕金森综合症。病因学诊断：急性期特异性血清IgM抗体+;CSF及脑组织在部分死亡患者可以分离出病毒。36流行性乙型脑炎病原学及临床联系37三种黄病毒脑炎基底节损害的区别38蜱传脑炎——森林脑炎在我国东北及西北原始森林地区，多在5-7月春雨季节发病，又称为伐木者脑炎。病原体是虫媒病毒B组蜱传脑炎病毒复合群的一型，啮齿动物与蜱均可为病毒宿主，全沟硬蜱是其传播媒介。本病常为隐性感染，发病率约20/10万，感染后累及CNS，病变涉及大脑、脑干及上颈髓的广泛炎性病变，感染后期表现为增殖性病变。临床表现：高热、头痛、呕吐、脑膜刺激征、意识障碍伴颈部、肩胛部及上肢近端弛缓性瘫痪。延髓累及迅速出现呼吸衰竭。病死率高达20-25%。20-30岁年轻男性常见。395、逆转录病毒——RNAoncovirusandHIVHTLV-Ⅰ：热带痉挛性截瘫HTLV-Ⅱ：慢性T淋巴细胞白血病和淋巴瘤HTLV-Ⅲ：淋巴瘤相关病毒

RNAoncovirus即RNA致肿瘤病毒——人类嗜T淋巴细胞病毒（HTLV）HIV感染——慢病毒40热带痉挛性截瘫-tropicalspasticparaparesisTSP是HTLV-Ⅰ感染导致慢性进行性自身免疫疾病，又称为HTLV相关性脊髓病(HTLV-ⅠassociatedmyelopathyHAM)。因TSP与HAM是同一疾病，故统一命名为HAM/TSP。由于HTLV-Ⅰ是RNA病毒，具有嗜T淋巴细胞及神经组织的双重特性，性接触是其主要的传播途径，另外母婴传播、输血及恶劣的居住环境也是其传播的重要条件。本病发病机制不清，目前认为可能是HTLV-Ⅰ直接侵袭神经组织，或HTLV-Ⅰ感染后改变其自身抗原性在神经组织引起免疫反应。临床特点：隐袭性起病、多于中年发病、进行性加重而无缓解复发，出现痉挛性截瘫或轻截瘫伴括约肌障碍。感觉异常可以逐渐缓解。诊断：CSF淋巴细胞增多、CSF检测出新碟呤、血和CSF抗HTLV-Ⅰ抗体效价升高、CSF寡克隆带+、皮质激素有效等。41（四）慢病毒感染常见慢病毒感染分类寻常性病毒非寻常因子疑似病毒HIV感染包括RNA及DNA病毒感染亚急性硬化性全脑炎进行性风疹性全脑炎进行性多灶性白质脑病绵羊脱髓鞘性白质脑病朊蛋白感染亚急性海绵状脑病Kuru病致死性家族性失眠症Gerstmann-----Straussler综合症未确定病因的疑似病毒边缘叶脑干小脑炎Rasmussen脑炎逆转录嗜神经病毒原发性CNS感染继发性CNS感染继发CNS肿瘤继发脑血管病AIDS痴呆综合症AIDS脊髓病AIDS药物相关疾病42慢病毒感染（1）寻常性病毒：1、亚急性硬化性全脑炎——麻疹缺陷病毒感染所致，多为麻疹变异菌株，一般为衣壳M蛋白突变造成变异病毒不能出芽，人体不能通过B细胞及T细胞免疫机制清除病毒而蓄积致病。病理损害一般开始于皮层灰质，进而累及皮层下灰白质。临床特征：好发于儿童及青少年，隐匿性起病，典型者2年前多有麻疹感染史。极少数报道有的无感染史并且正常疫苗接种后发病。慢性进行性进展的临床症状，一般初期表现为性格异常，学习成绩下降；随之出现行为异常及智能障碍、运动障碍。晚期以去大脑/皮层强直状态。诊断：血清及CSF麻疹病毒IgG抗体滴度明显升高；EEG：进行性加重慢波至特征性的周期性4-20s暴发-抑制性高波幅慢波或尖慢波；脑组织活检部分病人能够分离出麻疹病毒。43SSPE患者早期头MRI表现为杏仁核、扣带回和额下回灰质容积下降。K.Aydinetal“ReducedGrayMatterVolumeintheFrontotemporalCortexofPatientswithEarlySubacuteSclerosingPanencephalitis”AmericanJournalofNeuroradiology30:271-275,February200944慢病毒感染（1）寻常性病毒：2、进行性风疹性全脑炎：如前（略）3、进行性多灶性白质脑病(progressivemultifocalleukoencephalopathyPML)：成人罕见疾病；是乳头多瘤空泡病毒对免疫抑制患者脑星形细胞和胶质细胞双重感染引起的亚急性脱髓鞘性疾病。70%健康患者体内存在JCV抗体，但免疫抑制患者病毒被激活而造成脑损害。虽然血尿肾中也可分离出病毒，但目前尚未发现神经系统以外组织出现损害依据。45进行性多灶性白质脑病头颅MRI:46慢病毒感染（2）朊蛋白病：自从美国StanleyPrusiner研究证实朊蛋白病是由于一种既具有传染性又缺乏核酸的非病毒性致病因子朊蛋白（Prionprotein）PrPsc或PrPcjd所致以来，Prion来源于“proteinaceousinfectiousparticle”即“蛋白质传染性颗粒”。是指不依赖于核酸的信息传递而具有自我复制与传递感染因子功能，从而导致传染性海绵状脑病的一类感染因子。是由StanleyPrusiner（USA）提出，并在1997年获得诺贝尔生理和医学奖。47Prion的基本生物学属性正常人的CNS也存在少量PrionProtein，称为PrPC.是一种单基因编码的膜结合性糖蛋白，具有3个α螺旋和2个β折叠结构。分子量约30-33Kd，能轻易地被蛋白激酶K(PK)所消化。但病理性的PrionProtein却不能被PK消化，因此病理性Prions又称为PrPres。目前公认的几种病理性Prions主要有：PrPsc和PrPCJD。结构上主要是β折叠，分子量约27-30Kd。病理性Prions能够引起脑海绵状变性是因为其能够导致CNS进行性退变，从而在CNS形成淀粉样斑块(amyloidplaques)48PrPC可能具有的功能49PrPsc的致病机制PrPsc的致病机制目前尚不清楚；PrPC的功能：具有促进神经突起的生长维持有髓纤维髓鞘完整性促进突触形成和突触功能对神经元抗氧化应激和抗凋亡。PrPsc可能促进PrPC转化为PrPsc，人类对β片层十分敏感，约半数人感染外来PrPsc可以发病。基因敲除小鼠（PrPC-/-）对PrPSC感染最敏感，往往迅速发病，并且病情最严重。50人类朊蛋白病Creutzfeldt-Jakobdisease(CJD)Gerstmann-Straussler-Scheinkersyndrome(GSS)fatalfamilialinsomnia(FFI)KuruDesease51Creutzfeldt-Jakobdisease(CJD)CJD又称为克雅病。1920年由Creutzfeldt从一例酷似MS的病人脑活检标本证实为海绵状变性，病变主要累及皮质、基底节和脊髓，因此又称为皮质基底节脊髓变性。患者主要为老年人，平均发病年龄60岁，临床表现为进行性痴呆、肌阵挛以及锥体束和锥体外系损害。发病率1/100万，我国1980年首先由中山医大报道，目前全国各地均有报道。一般于发现明显症状的数月至1年死亡。病理表现：海绵状变性、大脑皮质NC弥漫性脱失、胶质细胞增生、白质改变和淀粉样斑块。诊断：典型临床表现、EEG特征性改变、CSF14-3-3蛋白阳性及130脑蛋白升高、血清S100蛋白持续升高。头颅MRI对称性尾状核壳核T2WI高信号T1WI正常。52CJD的特征性表现临床特征：MillerFisher认为：临床独特的表现是对诊断CJD具有重要作用。主要有：迅速进展的痴呆，常常是一天比一天加重；痴呆形式多样；幻觉；惊吓性肌阵挛等。EEG：弥漫性慢活动伴周期性高波幅棘慢波或尖波发放；周期性发放的三相波（periodicsharp-wavecomplexes）具有特征性。病理诊断：活检标本见典型淀粉样斑块，并且经PK消化和高温高压预处理后，斑块增多。其它辅助检查：CSF14-3-3蛋白阳性的特异性95%，但敏感性只有45%-85%；血S100等53根据病理性朊蛋白的不同结构对CJD分4型geneticCJD：即家族性CJD。是由于PrP基因突变导致大量PrPSC