COPD 炎症及激素剂量的选择

ICS/LABA联合治疗COPD中国COPD现状惊人

需要予以充分注意！COPD是中国主要致死性疾病(2005年)2005年城市居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)农村居民主要疾病死亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤22.7呼吸系统疾病(主要是COPD)23.52脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.14呼吸系统疾病(主要是COPD)12.6心脏病11.85损伤和中毒8.3损伤和中毒8.5中国卫生统计年鉴2006.

中国中重度COPD患者占2/3COPD总患病率8.2%中度46.3%轻度24.4%重度20.7%极重度4.9%一项由25,627名

40岁的中国受试者参加的大型患病率调查结果显示，中国COPD患病率为8.2%(FEV1/FVC<0.70)，其中中重度患者占了2/3。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760未分级3.7%在中国，COPD被严重诊断不足40%35%30%25%20%15%10%5%0%35.1%35.3%6.5%占COPD患者百分比曾被确诊为COPD无症状经肺功能测试诊断在调查中所有被诊断为COPD患者中，仅有35.1%的患者以往曾被确诊为COPD，提示COPD被严重诊断不足。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760即使病情较轻的患者，

症状也控制不佳即使病情相对较轻的II期患者，也有64.7%至少具有一种呼吸症状，提示COPD治疗不足。Zhongetal.AJRCCM2007;176:753-760呼吸症状：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难。总体I期II期III期IV期至少存在一种呼吸症状的患者比例（%）相当比例的中度COPD患者

存在明显症状中国COPD患病率调查中，具有至少一项症状的比例**症状包括：咳嗽、咳痰、哮鸣、呼吸困难NanshanZhongetal.AJRCCM2007;176:753-6064.7%64.7%79.5%0%20%40%60%80%100%所有COPD患者n=1668Ⅱ期n=770Ⅲ期患者百分比（％）n=337JonesetalERJ2003;21:68-7305101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比>40%05101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比年急性加重率

即使FEV150%预计值的COPD患者也存在急性加重GOLD分期IIFEV1

50%预计值的COPD患者GOLD分期III-IVFEV1<50%预计值的COPD患者(急性加重：需抗生素±糖皮质激素的症状恶化)年急性加重率

COPD急性加重发生越频繁，患者生活质量越差急性加重发生率分类00.51.01.52.02.53.03年内无较少<1.65/年频繁>1.65/年方差分析

p<0.0003SGRQslope(units/yr)恶化速度加快Spenceretal.EurRespirJ2004;23:1-5.-10-20-30-40-50

>5030-49<30基线FEVI%预计值FEV1年降低

(ml/年)N=1935N=2630N=778调整吸烟、性别、年龄、区域、BMI、既往急性加重、治疗、时间及治疗时间

TORCH:即使对FEV150%预计值的COPD患者，疾病进展也很快CelliBRetal.AJRCCM2008;178:332-38P0.001随疾病进展，轻中度COPD患者

心血管疾病死亡率增加Anthonisenetal,AmJRespirCritCareMed2002FEV1每降低10%心血管疾病死亡率增加28%非致死性冠脉事件发生率增加20%轻中度COPD患者COPD严重度评估除了肺功能分级外，

还应基于症状水平和是否存在并发症

分级FEV1

占预计值%描述I期轻度>80%通常可伴有或不伴有咳嗽、咳痰。此时，患者本人未不认识到自己的肺功能是异常II期中度50–80%伴有症状的进展和气短，运动后气短更为明显。此时，常常由于呼吸困难或疾病的加重，患者会去医院就诊。III期重度30–50%气短加剧，反复出现急性加重，影响患者的生活质量。IV

期极重度<30%或<50%+慢性呼吸衰竭合并有慢性呼吸衰竭。患者的生活质量明显下降，如果出现急性加重则可能有生命危险GOLDguidelines.GOLD2008小结中国COPD疾病的现状COPD成为中国主要致死性疾病大多数中国COPD患者病情为中重度COPD被严重诊断不足对于病情相对较轻的COPD患者来说，已经存在急性加重生活质量下降疾病进展快随疾病进展，心血管疾病死亡率增加因此，应在疾病早期积极有效治疗，以预防急性加重发生和生活质量下降预防疾病进展和死亡率如何解决这一问题？

需要发现主要矛盾GOLD

2008：COPD定义COPD是一种可以预防和可以治疗的疾病，常伴有一些明显的全身效应，可对患病个体带来严重后果。

气道不完全可逆性气流受限为其特征。气流受限通常呈进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关。GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771ATS/ERS2004:COPD包括慢性支气管炎和肺气肿SRD-2010-SS-01-0771COPD：肺功能随年龄加速下降

是其特征之一Fletcher&Peto,1977从不吸烟或非易感者65岁时戒烟45岁时戒烟经常吸烟的易感者1007550025255075年龄(岁)FEV1

(与25岁时指标的比值%)活动能力丧失死亡0255075100255075全身效应呼吸衰竭心血管疾病急性加重住院治疗呼吸困难活动受限COPD:自然病程FEV1(与25岁时预计值的比值%)年龄Fletcher&Peto,1977肺部炎症COPD病理氧化应激蛋白酶宿主因素和放大机制吸烟生物燃料颗粒物COPD的发病机制GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771哮喘过敏因素COPD有害因素哮喘的气道炎症CD4+T细胞,嗜酸性粒细胞COPD气道炎症CD8+T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞可以逆转

气流受限

不能完全逆转

支气管收缩和气道高反应性小气道纤维化和肺泡破坏发病机制：不同的炎症细胞

－COPD

vs哮喘GOLD2008。SRD-2010-SS-01-0771结构改变支气管收缩全身效应粘液纤毛功能障碍气流受限粘液分泌过多粘液粘稠粘液纤毛运输减少粘膜损伤炎症细胞数量/活性增加炎症介质水平升高:IL-8,TNF-a,LTB-4引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯状细胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌质量增加气道纤维化肺泡破坏营养状态差BMI降低骨骼肌损伤虚弱无力萎缩失去肺泡附着弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强IL=白介素LTB-4=白三烯B4TNF-α=肿瘤坏死因子-αCOPD：一种以炎症为核心的，

多因素构成的疾病气道炎症肺实质毁损气流受限呼吸困难COPD中气流受限的机制PerngDWetal,CurrentRespiratoryMedicineReviews2006:2:419-426小气道异常管壁增厚管腔内粘液栓支气管平滑肌紧张性改变交感神经副交感神经COPD患者气道炎症的特征健康成人COPD(+)可逆性COPD(-)

可逆性

人数194840年龄,岁51.9±2.374.6±1.173.9±0.8性别,

男

/女5/1448/040/0FEV12.291.241.29FEV1

占预计值%,955455嗜酸细胞<3%(范围)≧3%0.7±0.2(0-2)1.0±0.2(0-2)35.4%8.0±1.1(3-31)64.6%1.0±0.1(0-2)52.5%6.7±0.9(3-15)47.5%中性粒细胞(%)(范围)53.1±4.8(4-76)76.9±1.7(45-96)80.4±2.0(51-98)IL-8(pg/mL)140±302120±3502840±480PerngDWetal,Chest,2004126:375-81R=-0.47P＜0.001Perngetal,Chest,2004126:375-81痰中性粒细胞（%）扩张支气管后的FEV1（%）FEV1的快速下降与中性粒细胞有关405060708090100>3020-30<30

痰中性粒细胞占细胞总数%FEV1

下降值

(mL/年)P<0.01StanescuDThorax1996;51:267即使在COPD早期，就存在肺部炎症，

并随病情严重程度增加而增加020406080100中性粒细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞CD4细胞CD8细胞有可测量细胞数的气道(%)GOLD0期GOLD1期GOLD2期和3期GOLD4期Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653.

肺部炎症越严重，肺部组织破坏越严重

P<0.001

0204060800101525完整的肺泡附着物的数目气道炎症评分

(%)20Thisgraph,basedondataobtainedfromsmokers,illustratestherelationshipbetweenairwayinflammationandnumberofalveolarattachments:thegreaterthedegreeofinflammation,thefewerthenumberofintactalveolarattachments.AcuteExacerbation,AlveolarAttachmentSaettaetal.AmRevRespirDis.1985;132:894-900.肺部炎症越严重，气流受限越严重

P= 0.01 r= -0.630200400600100005060708090110外周气道组织中CD8+T细胞(细胞数/mm2)100800ThisslideillustratesthatthenumberofCD8+T-lymphocytesisnegativelycorrelatedwithFEV1;thatis,thegreatertheCD8+infiltration,thegreatertheairflowlimitation.CD8+,FEV1,Obstruction,Alveoli,Bronchiole,Bronchus,CD8+,PulmonaryArtery,Smoking,SubmucosaFEV1占预计值的百分比（%）Saettaetal.AJRCCM.1998;157:822-826肺部炎症加重与发生急性加重相关Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994*p<0.01疾病稳定期3000气道组织中性粒细胞数目/mm225020010015050急性加重期60%疾病稳定期急性加重期*p<0.0015200015010050*气道组织嗜酸性粒细胞G2(+)数/mm2

Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994

肺部炎症越严重，病情进展越快>30<201000诱导痰中的中性粒细胞(%)9020–308060705040FEV1

下降速率(mL/年)P<0.01ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsinCOPD,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.FEV1,Neutrophil,SputumStanescuetal.Thorax1996;51:267-271肺部炎症破坏肺部结构导致

COPD临床表现ThisslideprovidesabriefsummaryofthepathophysiologiceventsthatmaylinkairwayinflammationtothesymptomsofCOPDexacerbationsandrespiratoryfailure.AirwayNarrowing,Cough,Dsypnoea,GasExchange,Hyperinflation,Mucus,SputumTsoumakidou,Siafakas.RespirRes.2006;7:80.气道炎症增加粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁肿胀，支气管收缩气道狭窄通气/灌注失衡肺过度充气气体交换恶化呼吸做功增加耗氧量增加混合静脉血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困难，呼吸衰竭肺结构破坏肺过度充气COPD症状COPD炎症COPD肺部炎症与全身炎症相关100806040203.53.02.52.01.51.00.50.0正常者轻度（>80%）中度（50%-80%）重度（<50%）升高的CRP水平的倍数比存在中性粒细胞的气道比例（%）CRP：C反应蛋白Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653Sin/Man.Circulation2003;107:1514-1519***P<0.05肺功能下降

呼吸困难

急性加重

运动耐量下降健康状况恶化死亡气流受限全身效应结构改变粘液纤毛功能障碍气道炎症COPD:以炎症为核心，气流受限不完全可逆为特征，呈进行性加重的疾病Agusti.RespirMed2005;99:670-682.Agustietal.ERJ2003;21:347-360.Bernardetal.AJRCCM1998;158:629-634.小结异常肺部炎症是COPD根本发病机制，通过破坏肺部结构，导致肺功能下降急性加重发生疾病进展“溢出”引起全身炎症，产生全身效应，最终使死亡率增加炎症在COPD早期存在，随病情加重而增加，因此需要在疾病早期积极抗炎治疗，以预防/延缓疾病进展糖皮质激素治疗作用如何？

是否有更好疗法？吸入糖皮质激素治疗COPD?GOLD2008:COPD治疗目标缓解症状预防疾病进展改善运动耐力改善健康状况防治并发症防治急性加重减少死亡率GOLD2008.短期目标中长期目标SRD-2010-SS-01-0771欧洲吸入性糖皮质激素治疗阻塞性肺疾病的研究

ISOLDE:轻中度COPD,氟替卡松

500µgbd

V2BL1.281.331.381.431.481.53PreV1V2BL369121518212427303336试验前停用糖皮质激素口服糖皮质激素期（2周）FEV1

(L)时间

(月)治疗期0

丙酸氟替卡松

安慰剂

校正后安慰剂

校正后丙酸氟替卡松MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303n=75140-75岁FEV11.3LISOLDE研究

氟替卡松降低COPD急性加重频率MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303n=75140-75岁FEV11.3L1.320.9900.20.40.60.81.01.21.4安慰剂氟替卡松

1mg急性加重次数/患者/年

(平均)25%COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用

轻中度COPD,氟替卡松

500µgbid,为期3个月

组别安慰剂氟替卡松患者人数1416年龄(岁)64.7(5.7)64.7(6.0)男/女13/113/3FEV1(%预计值)44.6(13.0)47.6(13.4)VC(L)2.8(0.8)2.8(0.8)FEV1/VC(%)0.470.46可逆程度

(%)4.31(3.1)4.45(3.6)吸烟量(包*年)60.3(40)64(48.8)HattotuwaetalAJRCCM2002COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用

每0.1mm2细胞数细胞数基线基线治疗后治疗后安慰剂(n=10)吸入性皮质激素(n=14)HattotuwaetalAJRCCM2002每0.1mm2细胞数基线治疗后安慰剂(n=10)治疗后基线吸入性皮质激素(n=14)肥大细胞HattotuwaetalAJRCCM2002氟替卡松

(1000µg/天)降低

COPD气道上皮嗜酸细胞浸润0Verhoevenetal.Thorax2002EG2(+)细胞比例/总区域治疗前治疗后安慰剂氟替卡松0.200.150.100.05治疗:1000µg/天x6个月

*P<0.001*吸入糖皮质激素治疗COPD抑制中性粒细胞引起的炎症?

NO