基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展

基于驱动基因的NSCLC靶向治疗进展DatafromWHOwebsite中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤发病率中国2013年肿瘤登记年报中国2013肿瘤登记年报

不同地区恶性肿瘤死亡率中国2013年肿瘤登记年报驱动基因：

NSCLC从组织学到分子学分型的变革LiTH,etal.JClinOncol2013;31:1039-1049.腺癌的驱动基因2012年腺癌驱动基因（全球）1.Pao.william,et,al.NatMed.2012Mar6;18(3):349-51.2.SeoJS,etal.GenomeRes.2012Nov;22(11):2109-19.2012年腺癌驱动基因（东亚）基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291

Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；Trametinib细胞膜细胞外细胞内KHER4EGFRKKGefitinibErlotinib（可逆）酪氨酸激酶抑制剂HER家族靶向治疗HER3HER2KKKAfatinib（不可逆）一代可逆EGFRTKI及二代不可逆TKI

对于EGFR突变患者疗效肯定StravodimouA,PetersS.TJOP2013;1:63-71.目前发表的EGFRTKI用于NSCLC

EGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究，均一致性地显示了EGFR-TKI在EGFRMut+患者中显著的PFS、QoL和耐受性的获益，使得其应该作为晚期EGFRMut+患者一线治疗的推荐一/二代EGFR-TKI疗效对比

二代TKI未显优势2014ASCOABS#8018ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung3Lux-Lung6皮疹,all(%)Grade3/4817732801366.23.1891680.814.6腹泻,all(%)Grade3/444325152546.63.8951488.35.4甲沟炎,all(%)Grade3/4NA40NR13.50.3571132.60剂量减低人数ENSUREOPTIMALEURTACIPASSLUX-Lung3LUX-Lung6任何(%)20¶6*21*16.1-32.2一次(%)--(20)**-3827二次(%)--(5)**-196*dosereductionduetoAE**fromCSR¶dosemodificationorinterruptionduetoAE一/二代EGFR-TKI安全性对比

重度不良反应发生率二代TKI明显高于一代重复活检所发现的EGFR-TKI耐药相关分子机制LeciaV.Sequist,etal.SciTranslMed，2011耐药前和耐药后均进行组织分析采用SNaPshot基因型检测进行详细组织学分析:13种基因多重分析，寻找常见的肿瘤热点突变FISH方法检测EGFR

和MET

扩增

IHC方法用于其他生物标记物分析TKI耐药有多种机制，其中继发性T790M突变约占50%。如何解决？三代EGFR-TKI:CO-1686,AZD9291第三代EGFR-TKI—CO-1686不可逆性高度选择的EGFR基因突变的TKI制剂可抑制T790M突变对EGFR野生型抑制作用微弱，皮疹副反应少Clovis公司产品WalterAO,etal.CancerDiscov.2013Nov21.CO-1686I期研究患者特征

约75%直接来自于TKI耐药进展

900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr总计N1915139662平均年龄595753686559女性（%）798077678377亚裔（%）21023221716ECOG0（%）164015335027之前接受治疗线数（中位）433.533.53之前TKI结束立即开始748762676773之前TKI的线数211122HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686I期临床研究

初步显示对T790M患者疗效22例中心确认的T790M+患者使用

不同剂量水平的CO-1686疗效确切HeatherWakelee.2014ELCC,93o.持久的获益：T790M+患者中位PFS超过6个月900mgBID原料药和所有HBr患者不同T790M状态的PFS的K-M曲线2014年3月6日无新数据删失的患者；仅包含中心确认T790M状态的患者HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686耐受性非常好—高血糖主要为无症状性且用单一的口服药物可以控制所有CO-1686有效剂量的使用患者，N=62大于10%的患者发生治疗相关的不良事件；排除肿瘤相关的AEs，如：疾病进展。

1级（%）2级（%）3级（%）4级（%）高血糖（随机血糖）pl；4例患者已知糖尿病157190恶心181100腹泻15300食欲下降8820呕吐15020疲劳7720肌痛11200QTc延长3350HeatherWakelee.2014ELCC,93o.CO-1686安全性

只有1例患者由于不良事件停药

900FB500HBr625HBr750HBr1000HBr用药患者19151396仍在用药患者9131174停药患者102222仍在用药患者比例（%）4787857867T790M+/未知患者仍在用药比例（%）5486898380停药主要原因

研究者评估为PD41211不良事件10000死亡（非药物相关）30001撤销同意10000其他11010HeatherWakelee.2014ELCC,93o.与一、二代TKI不良反应发生率对比1Milleretal.Lancet(2012)2Shepherdetal.NEJM(2005)

CO-1686HBr所有剂量TEAE（N=43）对照组LUXLUNG-1TEAE（N=195）1对照组BR.21TEAE（N=242）2腹泻9（21%）9%19%皮疹2（5%）16%17%HeatherWakelee.2014ELCC,93o.TEAE：治疗相关不良事件CO-16862014年登记的2/3期研究“TIGER-2”-like患者入组前仅接受一次TKI治疗，且TKI治疗后立即入组进展后活检T790M+“TIGER-3”-like二线及以上TKI或化疗治疗后进展的患者进展后活检T790M+500mgBIDN=50-75750mgBIDN=50-751000mgBIDN=50-75750mgBIDN=751000mgBIDN=75TIGER1（2/3期）新诊断的EGFR突变阳性NSCLC患者1：1随机分配到CO1686和厄洛替尼组主要研究终点：PFSTIGER2（2期）患者仅接受一线TKI治疗且进展活检证实为T790M+主要研究终点为ORRTIGER3（3期）TKI治疗进展随机分到CO1686和化疗组TIGER4（2期）TIGER2-like研究患者，血浆T790M+2期扩大的队列TIGER研究HeatherWakelee.2014ELCC,93o.AZD9291在T790M+TKI耐药患者中的疗效20mg40mg80mg160mg240mgN(50)102934286ORR(%)5062686483Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M+可评估患者,扩大队列[N=107])ORR=64%(69/107)DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD240mgQDAZD9291在T790M-TKI耐药患者中的疗效靶病灶自基线最大变化(%)

(T790M-可评估患者,扩大队列[N=50])ORR=22%(11/50)DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mgQD40mgQD80mgQD160mgQD20mg40mg80mg160mgN(50)3171713ORR(%)67122423Pasi.AJanneetal.2014ASCOAbstract8009.基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；TrametinibNecitumumab：SQUIRE-研究背景

鳞癌占NSCLC的25-30%相较于非鳞癌，鳞癌进展有限缺乏相关的致癌驱动基因以指导治疗决策铂基方案加西妥昔单抗一线治疗NSCLC显著提高疗效，鳞癌亚组获益最大Necitumumab（Neci：IMC-11F8）是一个人源化IgG1抗EGFR单克隆抗体吉西他滨/顺铂（Gem-Cis）是晚期或转移性鳞状NSCLC的标准治疗N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE－研究设计筛选入组标准IV期鳞状NSCLC*ECOGPS0-2吉西他滨/顺铂+Neciq3w(N=545)Necitumumab（800mgD1,8）

吉西他滨（1250mg/m²D1,8）顺铂（75mg/m²D1）吉西他滨/顺铂q3w(N=548)吉西他滨（1250mg/m²D1,8）顺铂（75mg/m²D1）R*AJCC第7版,UICC第7版CRRPSD11PDNeciq3w800mgD1,8PD

PD最大6周期随机（R）化分层：ECOGPS（0-1vs2）；地理区域（北美，欧洲，澳大利亚vs南美，南非，印第安vs东亚）病人选择不基于EGFR蛋白表达肿瘤影像学评价（研究者评估）：在基线和每６周强制检测N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：主要研究终点：OS(ITT)吉西他滨/顺铂+Neci5454964504073582912432081761301018461423220113300吉西他滨/顺铂54849443537930825421918215311580634933271997310总生存（%）病人／事件吉西他滨／顺铂＋Neci：545/418吉西他滨/顺铂：548/442从随机开始的时间（月）HR(95%CI):0.84(0.74,0.96)P=0.012**分层Logrank检验

N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：PFS(ITT)PFS是由研究者评估004812162024283220406080100PFS(%)时间(月)Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=5.7个月(5.6-6.0)Gem-Cis(n=548)中位OS=5.5个月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分层P=0.0200.51.01.50.790.860.840.850.880.700.880.900.631.070.820.85HRPS2(n=96)PS1(n=652)PS0(n=344)吸烟者(n=995)轻度或非吸烟者(n=97)非高加索裔(n=180)高加索裔(n=913)男性(n=908)女性(n=185)≥70岁(n=205)<70岁(n=888)ITT人群(N=1093)Gem-Cis+Neci更好Gem-Cis更好N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：肿瘤缓解情况(ITT)*Cochran-Mantel-Haenszel

检验（分层）ResponseassessedaccordingtoRECIST1.0:Therasseetal,JNatlCancerInst2009,92:205-16吉西他滨/顺铂+Neci

(N=545)吉西他滨/顺铂(N=548)总缓解率（ORR，CR+PR）ORR，%（95%CI）31.2（27.4，35.2）28.8（25.2，32.8）P值0.400*疾病控制率（DCR，CR+PR+SD）56(38.1)33(22.8)DCR，%（95%CI）81.8（78.4，84.8）77.0（73.3，80.3）P值0.043*N.Thatcher,etal.2014ASCOAbstract8008.基于驱动基因的NSCLC靶向治疗HER靶点：Erlotinib，Gefitinib；Afatinib，Dacomitinib；CO-1686，AZD9291Necitumumab(EGFR大分子抗体，鳞癌)ALK靶点：Crizotinib；Certinib，AlectinibMet靶点：MetMAb其他靶点：ROS1：

CrizotinibBRAF：DabrafenibMEK：Selumetinib；TrametinibCrizotinib的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性

ALK信号克唑替尼

作用模式

配体与ALK结合后，扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活酪氨酸激酶受体之一的间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）染色体重排在NSCLC中约占3-7%一代ALK抑制剂—克唑替尼DavidPlanchard.TargOncol(2013)8:3–14注：PROFILE1007化疗对照组PFS3.0个月第二代ALK抑制剂：Ceritinib(LDK378)LucFriboulet，etal.CancerDiscovery2014;4:662-673.Ceritinb是ATP竞争性的、有力的、选择性的ALK抑制剂。体外研究显示，Ceritinib对于ALK的抑制作用是克唑替尼的20倍。对于H3122和H2228两种ALK重排肺癌细胞系的抑制作用也比克唑替尼更强。2013ASCO：对于克唑替尼治疗失败

的ALK+患者Ceritinib仍然有效ShawAT,etal.2013ASCOAbstract8010.克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC，LDK378治疗ORR=60%；PFS=8.6个月LDK378既往克唑替尼治疗未经克唑替尼治疗靶病变自基线最大变化LDK378400-750mg/d自基线最大变化(%)·PFS事件100806040200-20-40-60-80-1002014ASCO：ASCEND-1研究

Ceritinib治疗ALK重排阳性NSCLC患者开放，多中心，剂量递增性I期临床研究，11个国家、20个中心参与主要终点：验证Ceritinib（LDK378）750mg/d剂量的疗效和安全性Dong-WanKim,etal.2014ASCOAbstract8003.ShawAT,etal.NEnglJ