临床研究设计2009.12

临床试验研究主讲人：黄品贤所在部门：基础医学院预防医学教研室联系方式：hpx8388@联系电话：51322156内容提要一、临床试验案例介绍及案例解析二、临床试验的特点和特征及中医临床试验的现状三、临床试验的有关法律法规四、临床试验的基本流程五、临床试验的分期六、临床试验的设计七、临床试验的实施八、临床试验的数据管理九、临床试验的统计分析十、临床试验总结报告十一、课题申报十二、报告随机对照试验的国际规范十三、案例解析某制药企业开发了一个治疗抑郁症的新药，欲与安慰剂对照进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药的临床疗效和安全性。按《药品注册管理办法》要求，样本含量需要200例，考虑20%脱落率，最终样本含量确定为240例，治疗组和对照组各120例。

这样确定样本量是否正确？脱落率一定要考虑到20%吗？10%可以吗？

案例1

一、临床试验案例介绍某制药企业开发了一个治疗糖尿病的新药，欲与二甲双胍对照在四个临床试验中心进行Ⅱ期临床试验，初步评价新药改善餐后血糖的临床疗效和安全性。样本含量为240例，每个中心60例。经抽签决定，第1、4中心负责观察新药组，第2、3中心负责观察对照组。这样进行随机化是否正确？应当怎样做？案例2某制药企业开发了一个治疗感冒的中药，名为抗感胶囊，欲与感冒清热颗粒对照，进行Ⅱ期临床试验。如何设计双盲试验？案例3某医师收集30例肺癌术后患者的生存情况，有1例因地址更改无法随访到患者，他设计了以下几种处理方法：①把该病例去掉；②把这例患者写入SPSS数据，但末次随访时间空白，让SPSS自动去分析；③因为某一天（如2007年9月1日）想随访这例患者但是没有随访到，所以将末次随访时间写为随访当天的日期。另欲分析肺癌术后患者的中位生存期，计算结果为10个月，但是检查原始数据发现，生存时间为10个月的这个患者一直存活到随访结束，似乎与中位生存期的定义相矛盾。请问：1.该医师对这例失访患者的处理是否恰当？为什么？正确的处理方法是什么？2.另有1例患者死于脑梗死，生存分析时应如何处理？3.该医师的发现是否与中位生存期的定义相矛盾？为什么？案例4某项研究欲比较糖尿病视网膜病变不同病程阶段中医证候分布有何不同，共选取糖尿病患者750例，其中DR亚临床期、非增殖期及增殖期各250例，研究者详细询问了所有患者的106种中医症候，并将各症候按照无、轻、中、重分为4个等级。对此问题的分析，研究者提出了3种方案：①分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行指标聚类，比较DR不同临床分析的症候指标聚类的区别；②分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行主成分分析，比较DR不同临床分析的中医症候主成分的区别；③分别对DR亚临床期、非增殖期及增殖期的患者的中医症候进行因子分析，比较DR不同临床分析的中医症候公因子的区别。请辨析这3种方案是否合适，为什么？案例5为了比较甲磺酸托烷司琼和盐酸托烷司琼控制由顺铂、多柔比星化疗所致胃肠道反应的疗效和不良反应，现选取40例接受含顺铂和(或)多柔比星化疗的肿瘤患者进行实验研究。从充分利用每个受试者，尽可能排除非实验因素（如病情、年龄、性别等）的干扰方面考虑，课题组分别提出了下面5种实验设计类型，你认为采用哪种设计较好？设计1，成组设计：将40例肿瘤患者随机地均分成2组，一组给甲磺酸托烷司琼，另一组给盐酸托烷司琼。设计2，条件相近者配对设计：可将40例肿瘤患者按病情、性别、年龄等各方面都相同或接近的每两个患者配成一对，用随机的方法决定其中一个患者接受甲磺酸托烷司琼，另一个患者接受盐酸托烷司琼。案例6设计3，40例肿瘤患者第一个化疗周期先用甲磺酸托烷司琼，经过一段时间后在下一个化疗周期用盐酸托烷司琼，即采用“自身配对设计”。设计4，将40例肿瘤患者完全随机地分成2组，用随机的方法决定第一组20例患者使用两种药的顺序，如先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则第2组的20例患者用药的顺序相反。每次用药前后观测指标的取值，即采用“成组交叉设计”。设计5，将40例肿瘤患者按病情、年龄、性别等配成20对，用随机的方法决定每一对中2个患者使用两种药的顺序，如其中一个患者用药的顺序是先甲磺酸托烷司琼后盐酸托烷司琼，则另一患者用药的顺序正好相反，每次用药前后观测指标的取值，即采用“配对交叉设计”。二、临床试验的特点和特征特点伦理性社会性主观性具体表现为：研究对象的同质性差依从性差可控性差特征1.前瞻性2.由研究者所控制的干预措施3.随机分配4.对照5.实验而非观察2.1临床试验与临床治疗的区别临床治疗：是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好。临床试验：是指任何在人体上进行的关于新药效应的一系列是实验性研究，以证实或揭示试验用药的作用、不良反应及药物的吸收、分布、代谢和排泄情况，目的是确定实验药品的疗效与安全性。所以，临床试验必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。2.2中医学体系和西医学体系的几点差异中医辨证论治、整体调治注重个体，治疗变异大以经验和观察性研究为主，证据论证强度低结局判断以“软”指标为主西医以病论治、针对病因强调标准、统一倡导大样本多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验强调终点结局2.3中医药随机临床试验的质量极少有大规模、多中心的试验极少有双盲安慰剂对照试验缺乏严格的试验设计“随机”概念的误用或滥用对照的设置不合理存在发表偏倚系统误差(偏倚)使结果不可靠疗效评价指标选择不恰当临床试验的报告不规范(未按Consort原则)2.4中医药临床疗效评价中存在的问题方法学重视不够疗效指标未与国际接轨疗效评价未能体现中医特色缺乏对临床研究证据的系统综述缺乏国际水平的临床试验机构对“疗效”的理解某治疗是否有效？“有效”的前提：依据什么证据？针对何种病患对象？以多大剂量？多长疗程？与什么对比？以什么作为有效的评价指标？2.5影响中医药疗效评价的因素研究的设计与论证强度试验的样本大小对象选择的准确性(界定诊断标准、辨证依据)干预措施的细节，如中药所用的药材(产地、收获季节、加工处理方式)产品/制剂质量控制治疗方案(剂量、用法、疗程)对治疗的依从性不同研究设计类型的因果论证强度排序研究设计类型因果论证强度实验性研究随机化对照试验强多组时间序列试验非等同对照（个体分配）试验中非等同对照（群组分配）试验单组时间序列试验无对照前后比较试验弱观察性研究前瞻队列研究强历史队列研究队列巢式病例对照研究病例对照研究（用新病例）中横断面研究（含巢式病例对照研究）生态学研究弱系列病例分析报告（无对照）

临床研究证据的分级

HierarchyofclinicalresearchevidenceA：2个或以上随机对照试验的系统综述systematicreviewson2ormoreRCTsB：单个随机对照试验singlerandomisedcontrolledtrialC：设计良好的非随机对照研究well-designednon-randomisedstudies，eg-队列研究cohortstudy-病例对照case-controlstudyD：无对照的病例报告，权威观点non-controlcasereport,authoritiesopinions论证强度自上而下减低Decreasedwiththestrength三、临床试验的有关法律、法规中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料要求生物制品注册分类及申报资料项目要求药品补充申请注册事项及申报资料要求3.1中华人民共和国药品管理法3.2新药研究的有关管理规范GLP(GoodLaboratorialPractice):

药品非临床研究质量管理规范GCP(GoodClinicalPractice)：药品临床试验质量管理规范GMP(GoodManifactorialPractice)：药品生产质量管理规范GAP(GoodAgriculturePractice):中药材生产质量管理规范GSP(GoodSupplyPractice)：药品经营质量管理规范各类指导原则生物统计学指导原则3.3管理机构国家食品药品监督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美国食品与药品监督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用药品注册技术规定国际协调会议

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.4临床试验设计应遵循伦理指南《赫尔辛基宣言》；国际医学科学组织委员会《人体生物医学研究国际伦理指南》；使受试者的尊严、权力、安全和健康得到保证。

赫尔辛基宣言医师应当得到研究对象自愿地申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。

美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。法国：一般不要求取得同意，特别是癌症。

德国：每个试验都要经过律师审查。试验是否需要征得病人的同意？3.5临床试验应遵循的伦理学原则

在流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则：①知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（

informedconsent）。②有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。③公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。

3.6临床试验设计的伦理问题

(1)研究依据：研究应符合公认的科学原理并有充分的相关科学文献作为依据。(2)研究对象：受试者的纳入与排除标准与试验干预措施的效应相符。(3)样本量：样本量计算和用最少的受试者获得可靠性结论。样本量太小而不能获得有效结论。(4)随机：随机分配可能使受试者被剥夺已知的有效疗法而受到损害，特别是随机化对照试验中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或残疾的后果。(5)盲法：双盲设计试验的受试者也许不能应需要或不能及时给主治医师提供治疗信息。3.6临床试验设计的伦理问题

(6)对照的选择：通常从安全、有效的治疗方法中选择当前最好的方法。安慰剂对照是基于：①目前缺乏有效的替代治疗措施。②安慰剂治疗仅伴随较小的风险，仅在生理测量上产生一个小的差别，如血清胆固醇轻度增加；或延迟治疗或不治疗仅导致暂时的不适，并没有严重不良后果。③当阳性对照不能产生可靠结果时，使用安慰剂不会增加受试者任何严重的、或不可逆损害的风险。(7)中止试验：在试验过程中如果发现风险超过潜在的益处，或者获得阳性有益结果的确凿证据，应中止试验。3.7签定知情同意书知情同意（InformedConsentForm）：指向受试者告知一项试验（试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，）的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。(语言要通俗，对于不良反应要充分说明)3.8知情同意书的内容①试验目的与程序；②预期的受益、风险与不便；③可替代的治疗措施；④报酬（一般认为Ⅰ期、Ⅱa受试者没有直接受益的前景）；⑤补偿；⑥个人资料保密的原则；⑦二次利用研究病历和生物标本的可能；⑧受试者自愿参加与退出研究的权力；⑨受到损害时获得治疗和赔偿的权力等。3.9成立伦理委员会

（EthicsCommittee）伦理委员会的职责：为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。临床试验开始前，试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行；试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告。1）医药专业人员具有审查特定研究行为的专业能力；

2）社区利益代表非医药专业人员；

3）法律专家；

4）其他单位的人员；

5）弱势群体代表儿童、囚犯、孕妇、残疾人或智障人员，有丰富学识以及与受试者合作有丰富经验的成员。法定到会人数不少于5人，包括各资格类别不同性别成员专业资格成员的人数可各在2名以上伦理委员会的组成1）都必须接受有关生物医学研究的伦理道德和科学方面的初始培训和继续教育，并通过考核合格表明其达到了培训的要求和预期目标。2）伦理委员会成员是兼职的。任期两年，可连任，换届的新成员不少于1/5。

3）伦理委员会成员应同意公开其完整姓名、职业和隶属关系、工作报酬等。4）签署利益冲突声明，工作独立，不受试验者的影响。5）签署保密承诺，保密内容：会议审议内容、申请材料、受试者信息等。伦理委员会的资格和义务研究的设计与实施：科学性，合理性，退出或终止标准，监查、稽查、视察，试验机构、医疗和抢救设施。研究的风险与受益：区别试验风险和治疗风险，安全措施；区别受试者的受益和社会的受益，报酬；风险最小化；评价风险与受益比，风险的可预测性和可预防性。受试者的公平选择：招募（尊重与自愿），补偿与劝诱知情同意：完全告知、充分理解和自主选择受试者的医疗和保护：治疗、安全、费用、补偿、赔偿隐私和保密：防止受试者受到法院传讯或司法处理？社区的考虑：受试者社区的影响研究结果的报告：确认真实研究结果（阳性和阴性结果）的发表和报告。伦理委员会的审查要点四、临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市新药发展计划批准上市数据管理统计分析SFDA批准研究基地研究人员中国的SFDA、美国FDA和欧洲的EC认证4.1临床试验过程包括：设计、测量和评价(design，measurementandevaluation，简称DME)三大步骤，其每一步骤均遵循一定的原则。设计：遵循“分层、区组随机化分组，可比性(均衡)的平行对照，盲法，可重复性”四大原则；测量：必须保证取得的数据真实、可靠，避免各种可能的测量偏倚；评价：包括正确选择统计分析技术及对统计分析结果的统计学推断和专业推断。4.2临床研究的全面过程和记录┃

┃

┃┃

┃

┃

筛选期清洗期基线期治疗期随访期

病例筛选清洗期安慰剂随机试验组对照组随访随访药物治疗1.全面过程2.全面记录240人237人235人筛选人数入选人数SS分析ITT分析PP分析255人不合格-15人剔除：误诊1人，误纳1人排除：过敏1人，未服1人无记录：1人（已服药2人）

240-5+2=237人

240-5=235人215人脱落：20人医师决定3人病人原因17人235-20=215人对照组总体规定纳入标准和排除标准防止选择性偏倚的措施确定适宜纳入试验的对象确定样本含量按随机化原则分配试验对象防止测量性偏倚的措施如避免干扰、沾染采用盲法增强依从性严格控制失访率得出试验结果选择统计分析方法进行统计分析估计并分析混杂性偏倚统计和专业结论试验组五、临床试验的分期阶段试验内容目的例数时间Ⅰ期*耐受量范围，给药方案*药动学：参数,有效浓度及持续时间，生物利用度*安全性，不良反应及其与血药浓度的关系安全性为主，耐受量男性健康自愿者10～100例我国开放20～30例1～数月Ⅱ期*药效学：严格选择病例，设对照组（抗癌药等例外）*安全性，短期不良反应*确定最佳治疗量范围*受益/危害比率药效为主剂量25-100病人特殊疾病500病人我国盲法100对以上数月～2年阶段试验内容目的例数时间Ⅲ

期*药效学：设盲分组：安慰药，阳性药（可免设）*安全性,不良反应*受益/危害比率资料已呈送审批，Ⅲ期试验仍在继续，扩大样本数累积安全性数据安全疗效剂量安全2000～3000病人我国盲法300对以上1～4年1-6年1～3年Ⅳ

期临床普遍用后大型研究*安全性,罕见、严重、长期、特殊不良反应*流行病学安全上市后监测全球大量病人我国开放2000例以上试生产2年正式生产产品批准注册上市正式生产六、新药临床试验的设计6.1试验设计方案(Protocol)6.2常用的临床试验设计类型6.3样本含量的要求6.4对照组的设置试验设计方案的基本格式首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录(参考文献等)

由研究者与申请者共同制定签准，报伦理委员会批准后实施，作为临床试验的原始文件保存。包括23项基本内容：（1）一般内容1）实验题目；2）试验目的和背景：临床前研究的临床意义，药效和毒性；3）申请人和研究者：姓名、资格、单位或实验场所；4）实验设计类型：随机化分组方法，设盲水平；（2）受试者1）入选、排除和剔出标准，选择步骤，分配方法；2）保证受试者依从性措施；3）用统计学原理估算病例数。6.1临床试验方案（3）受试药：1）剂型，剂量，给药途径、次数和方法，疗程，合并用药2）药品包装和标签。3）登记使用、递送、分发、储存过程；4）药品编码的建立和报存，揭盲方法，紧急破盲规定。（4）临床试验：1）项目和指标：临床检查，实验室检验，药动学分析；2）临床试验中止标准，结束规定3）疗效评定标准：参数评定，观察时间，记录与分析。4）不良事件和转归的记录，严重反应的报告方法，处理措施，随访方式和时间。

5）质量控制和质量保证；6）预期进度，完成日期，结束后的随访和医疗措施6.1

临床试验方案（5）数据处理：

1）随机数字和随机化分组；

2）统计分析计划（数据性质与统计方法），数据集选择；

3）数据管理和朔源：数据库建立：数据录入、修改、保密；（6）试验相关的伦理学，各方承担的职责及其他规定（7）参考文献6.1

临床试验方案6.2常用的临床试验设计类型（1）平行组设计(parallelgroupdesign)

（2）交叉设计(cross-overdesign)（3）析因设计(factorialdesign)

（4）成组序贯设计(groupsequentialdesign)（5）其它可用的研究方法6.3样本含量的要求药品注册管理办法(试行)第二十七条药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。药品注册管理办法中样本含量的最低要求Ⅰ期：试验组20~30例Ⅱ期：试验组100例Ⅲ期：试验组300例Ⅳ期：试验组2000例。生物利用度试验：19～25例；等效性试验：100对。6.4对照的设置临床试验的目的：能够确切地得到疗法(处理因素T)的真实效应(e)，即治疗后的结果必须是疗法所引起的效应。非处理因素（S）的干扰作用（s）非处理因素：临床偏性、操作技术、试验环境、病人的精神、饮食、护理等。临床试验的原理：

对S加以控制、抵消对s做出估计。

Te

T+Se+s药物A组：T1+S1

e1+s1药物B组：T2+S2

e2+s2（1）设立对照组的重要性：①排除疾病自行缓解的问题。②排除霍桑反应（Hawthorneeffect）③排除安慰剂效应。

④药物的疗效霍桑效应：是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般对疗效产生正向效应的影响。安慰剂效应：是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。6.4对照组的设置（2）对照组设立方法：对理想的对照组要求是：除了未接受考核的治疗措施外，其病情特点和预后因素等条件相同，即均衡可比性。安慰剂对照(placebocontrol)阳性药物对照(active/positivecontrol)多剂量对照(dose-responsecontrol)空白对照(no-treatmentcontrol)外部对照(external/historicalcontrol)

6.4对照组的设置安慰剂对照(placebocontrol)安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分，如：淀粉、葡萄糖、盐水等。优点(advantage)：1.能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)：1.伦理方面2.延误病情

3.安慰剂效应：“安慰剂所产生的非特异性、心理、心理生理效应”。安慰剂效应的特点：从研究的角度不希望出现；不可预测的；难以控制的临床试验中安慰剂的使用赫尔辛基宣言(2000)：一项新的预防、诊断或治疗方法的获益、风险、负担和效果应当对比那些现行的最佳方法进行试验。在没有证明有效的预防、诊断或治疗方法存在的情况下可以使用安慰剂对照.

国家药监局：主张采用阳性药物作对照。中药与中药对照比较的问题？美国FDA：新药必须有与安慰剂比较的证据中药临床试验中安慰剂的问题难度：颜色、气味、口味。

药剂师、食品调味师和药品生产厂家研制，自愿者品尝原药稀释（1/20,1/40）“双伪”(doubledummy)，如，中药与西药：中药+西药安慰剂与西药+中药安慰剂片剂与注射液：片剂+安慰剂注射液与注射液+安慰剂片剂胶囊技术如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。双盲双模拟例试验药品试验药品安慰剂阳性对照药品安慰剂阳性对照药品试验药品阳性对照药品双盲双模拟例试验组：试验药＋对照药的安慰剂对照组：阳性对照药品＋试验药安慰剂安慰剂对照的适用范围有自愈倾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎；尚无特异治疗方法的疾病，如多种病毒感染性疾病；病程迁延不愈、短期不治疗不至于明显影响疾病预后的慢性病，如高血压、糖尿病、慢性哮喘、类风湿关节炎、抑郁症。阳性药物对照(Activecontrol)优点(advantage)：1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，更能肯定试验药物的疗效和安全性。缺点(disadvantage)：

需要做等效性检验，故需较大的样本。剂量-反应对照(Dose-responseControl)优点(advantage)：符合伦理，易被接受；盲法比安慰剂对照试验容易实施；可以提供最优剂量或适应范围。缺点(disadvantage)：在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。空白对照(No-treatmentControl)优点(advantage)：能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性，从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)：伦理方面延误病情临床试验一般不采用空白对照，因为它违反盲法原则。但在某些情况下，盲法试验无法进行，如手术等，此时使用安慰剂对照没有意义，这时可以使用空白对照。

外部对照(externalcontrol)优点(advantage)：

所有的受试者都接受同一个试验药物，所以试验设计更趋简单，易行。缺点(disadvantage)：

可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，仅适用于极个别(特殊)情况。加载试验在用安慰剂对照时，试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。七、临床试验的实施7.1临床试验的3个基本要素7.2随机化7.3盲法7.4多中心临床试验1.处理因素2.受试对象3.实验效应7.1临床试验设计的3个基本要素1.处理因素一般指外加于受试对象，在实验中需要观察并阐明其处理效应的因素。处理因素种类：

⑴自然因素：物理、化学、生物学等三方面因素。⑵社会因素

⑶心理因素处理因素原则上不要太多，抓住主要问题即可。应当区分处理因素与非处理因素，在设计时让各组的非处理因素尽量平衡。

①抓主要因素：包括单独作用和交互作用

②明确处理因素与非处理因素

处理因素：某项实验中所要阐明的因素。

非处理因素：参与实验，对实验结果有一定影响的其它因素。又称混杂因素或干扰因素（影响实验结果）。

③处理因素要标准化

处理因素在整个实验过程中应标准化，保持不变。1.处理因素

③处理因素要标准化：药品：中药的产地、名称、性质、成分、作用、作法、生产厂家、药品批号、批次、出厂日期、保存方法等。检测方法：具体方法、原理及特点、操作常规。仪器：名称、产地、厂家、型号、规格性能、精密度、标准、使用及维修常规。实验条件：明确规定需要控制的条件。观察时间：规定具体观察时间。2.受试对象（1）受试对象的选择选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。一般选择研究对象需要遵循以下原则：

选择对干预措施有效的对象选择预期发病率较高的对象选择干预对其无害的对象选择能将实验坚持到底的对象选择依从性好的人群（2）病例的来源

门诊病人：足够样本，代表性好；依从性差，失访率高。住院病人：症状偏重，结果外推受限；易控制，易执行。所有研究对象对研究知情认可，即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订《患者知情同意书》。（3）诊断标准（西医诊断标准、中医诊断标准）诊断正确：诊断方法、诊断标准病情、病理类型等要有明确的规定公认的统一诊断标准：国际性或全国性学术会议制定。2.受试对象（4）纳入标准年龄、性别、诊断、分型、严重程度、知情同意（5）排除标准疾病类型、严重程度、诊断严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏最近3个月参加过其他临床试验不具有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况2.受试对象（6）退出试验的标准病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件或意外妊娠发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出2.受试对象2.受试对象选入的受试对象应当能够真正代表总体，而不是总体的一小部分依靠纳入和排除标准保证受试对象应当具有较好的依从性沾染：对照组的患者接受试验组的处理措施干扰：试验组从试验外接受了有效的药物或措施不依从受试对象应当对处理因素敏感癌症病人的选择2.受试对象不能完成整个疗程的情况有：受试者依从性差，医生认定受试者退出的病例；发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究的病例；盲法研究中被破盲的个别病例受试者自行退出的病例未按研究方案规定性治疗的病例。不能完成整个疗程者是否判断为脱落，应按照研究方案中的规定处理。脱落的病例不得超过病例总数的5%。超过5%，需说明脱落的原因；超过10%，研究结论不可信。

3.试验效应一般用各种观察指标来反映试验的效应①特异性：指选用的指标必须与研究目的有本质联系。主要通过查文献、预试验和理论分析等提出。②客观性：选用易于量化即经过仪器测量和检验而获得的指标。

疼痛的测量：主观反映的个体差异实在太大，且易受环境影响。③灵敏性：能灵敏地显示处理因素的效应，同时对受试者、测量仪器和方法都应是灵敏的。④合理性：该指标确实能代表所研究现象的实质。如：高血脂：降脂药疗效查血脂合理指标。冠心病：观察该药对冠心病的效果，血脂不能作为合理指标。心绞痛：发作次数、心动过速发作次数等可作为合理指标。⑤先进性和可行性（但不是流行的）⑥注意远期效应的测定

3.试验效应效果评价包括：（1）治疗效果的生物学考核：①定性：治愈、好转------（秩和检验等）②定量：升高或下降的数量（方差分析、秩和检验等）（2）治疗效果的社会学评价：①满意度。②健康指标评价（健康相关质量）。（3）治疗效果的经济学评价：①成本效果分析：②成本效益分析：1.随机化：所有研究对象随机分配到治疗组和对照组，使每一对象都有同等机会被分配到各组。2.原则：（1）医患均不能事先知道（2）医患均不能从上一病人的分配情况而推测下一病人的组别3.随机化有四方面的含义：

（1）随机抽样(randomsampling)（2）随机分组(randomallocation)（3）随机实验顺序（4）随机隐藏(random

concealment)7.2随机化随机化有四方面的含义（1）随机抽样：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)（2）随机分组：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)（3）随机实验顺序：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)（4）随机隐藏：将随机分配方案对实施分配者在分组期间进行隐藏的手段。随机化的方法学研究表明，没有进行恰当的随机隐藏的试验将可能夸大疗效达20%-40%隐藏与双盲的区别：隐藏是指负责分组人员及试验参与者均无法预测被分配到哪一组，所有入组对象完成分组后隐藏即告结束；双盲是指提供治疗者和接受治疗者均不知道接受了何种治疗，持续到试验结束为止。随机分配之前的程序招募病人或病人前来就诊核对病人进入试验的合格性接诊医生同意让病人接受随机分组病人获得知情同意病人登记注册后正式进入试验接受随机分配随机分配的方法（1）简单随机化：随机数字表（2）区组随机化：达到各组研究对象数量相等的一种随机化方法（3）分层随机化(stratifiedrandomization)：按影响研究因素的不同分层，如年龄、性别等。注意：分层不能太多。评价随机分配序列产生的标准(1)恰当：试验报告描述了随机分配的方法，如计算机产生的随机数字、随机数字表或其他类似的方法。(2)不恰当：试验报告没有描述随机序列产生的具体方法，或描述的方法不适当，如按出生日期、住院日期或类似的交替分配方法。评价随机分配的隐藏的标准(1)恰当：指试验描述了分配的隐藏，而且采用的方法是适当的。即中心独立单位的随机，或序列编码的、密封的、不透光的信封法。(2)不恰当：未描述分配的隐藏或采用的方法不适当。如采用开放的随机数字表或交替分配患者的方法。分层随机对影响疾病预后和治疗反应的因素进行预先的分层，如疾病严重程度（轻、中、重），有时多中心研究的各个中心作为分层因素。几种不适于分层的情况：大样本(几百例)，缺乏对随机过程的检察管理能力，不能确定哪些因素会影响治疗反应。分层随机的设计7.3盲法避免主观性的有效措施。流行病学研究中由于研究对象或研究人员对对象分组情况的了解，可能导致对真实效果判断的偏倚，可通过盲法来控制。观察者方：研究者参与试验效应评价的研究人员数据管理人员统计分析人员被观察者方：受试对象亲属或监护人

临床试验中设盲的必要性医生方面：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；辅助治疗的应用；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。临床试验中双盲的必要性病人方面：心理作用。对治疗的态度；对研究的配合；对问题的回答（慢性支气管炎的治疗）；影响病情。2.其他辅助措施定期检查试验记录对诊断的准确性做一致性评价提高受试对象依从性签定临床试验合同注意医德医风等。设盲水平双盲(doubleblind)单盲(singleblind)开放试验(Openlabel)、非盲（1）单盲（singleblind）

是指只有研究者了解临床试验分组情况，研究对象不知道自己在试验组还是对照组，一般需要给予对照组安慰剂。由于病人的心理作用，医生的偏好，针麻的效果，评定者的偏性等造成医学效果评定困难。设盲水平（2）双盲（doublemethod）：研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。优点：是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。适用范围：1.判断疗效指标缺乏客观、特异的硬指标时；2.有明显的自愈趋势的病；3.目前无特殊治疗，暂时不治疗不会有严重危害的病。不适用于：1.无法双盲：手术、理疗、放疗。2.不宜双盲：病情复杂、危重、需随时调整治疗方案、对症下药的患者。3.不必双盲：以硬指标判定疗效时。设盲水平

（3）三盲（tripleblind）

是指除了研究设计者之外，任何参与临床试验研究的人员均不了解分组的情况。与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（opentrial），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。设盲水平必须使用双盲设计当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学地、客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。

双盲临床试验的盲态保持病人入组研究者对病人的观察治疗登录病例报告表研究人员对病人疗效和安全性的评价监查员的检查数据的录入计算机和管理统计分析

破盲任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breakingofblindness)疗效破盲不良反应破盲破盲率超过20％时，双盲试验失败。紧急揭盲技术－－应急信件为每一位患者准备一个应急信件。7.4随机对照试验

(Randomisedcontrolledtrial)优点：验证疗效的“金标准”处理混杂与偏倚缺点：伦理上的问题，有时不可行严格的纳入与排除标准限制其结果的推广应用患者对治疗的选择质疑随机分配的伦理性巨大的研究经费投入，研究周期较长不一定适用于“复杂性”干预(个体化治疗)的评价接受随机分配的对象与没有接受随机分配的对象治疗效应有差异较大不适于评价干预的副作用随机对照试验的类型实用型随机对照试验(pragmatictrial)：宽松的纳入标准，尽量与临床实际相符，综合性的干预措施，结局评价指标简单、易测分层随机：分层因素如中医/针灸师，辨证分型单病例随机对照试验集团随机试验(clustertrial)，比如SARS治疗以专业技能为基础的随机对照试验(expertise-basedRCT)集团随机试验与专业技能型随机对照试验集团随机试验：随机分配的单位不是个体，而是由个体构成的集团，如家庭、班级、村庄、社区等。主要探讨干预措施对特定群体的干预效果，用于预防性干预或群体治疗。专业技能型随机对照试验：适用于非药物干预，如外科手术、针灸、按摩、推拿等操作性疗法。患者被随机分配到接受具有A技能的医生、B技能的医生、或C技能医生的治疗。辨证分型随机双盲安慰剂对照试验对象：310例哮喘患儿由中医师分成三种证型：1组肾气虚、2组脾气虚、3组肾脾虚。每组患儿随机分配接受相应的中药或安慰剂治疗共6个月。结局测量：症状记分、药物记分、呼出气流峰值、免疫功能改变（淋巴细胞亚群分布、体内外淋巴因子和炎症介质测定）安慰剂(%)中药(%)过敏专科医生评价

1组

2组

3组504040857570中医师评价

1组

2组

3组505040858075患儿父母评价

1组

2组

3组555050908580其它可用的研究方法队列研究病例对照研究无对照组的病例系列最佳-最差案例分析**研究综合法**定性研究经济学评价最佳、最差案例分析在肿瘤治疗中的应用最佳案例：指肿瘤或其它预后不良的严重疾病经过补充/替代治疗后获得完全恢复或长期缓解。最差案例：指使用补充/替代治疗的患者在疾病过程中出现严重后果如严重的副作用或由于未能及时接受常规治疗而出现的严重后果。

研究综合学的应用

(Scienceofresearchsynthesis)方法与技术系统评价、meta-分析、卫生技术评估、制定循证临床指南、临床路径。适用于：

疗效评价、技术推广、经济学评价、循证实践、启动新的临床试验、申报新药、科研设计、医疗保险、基本药物目录。定性研究在中医临床研究中的应用

(Qualitativeresearch)方法

-问卷调查、个体访谈、焦点组访谈、深度访谈、案例研究适用于：

-了解患者使用中医药治疗的体会、经验、态度、知识、期望/选择

-医生、研究人员的观点、态度

-干预措施实行的障碍

经济学评价方法在中医药研究中的应用

(Economicevaluation)定义：根据其成本和结果对可替代的干预措施进行比较分析类型：成本最小化(costminimisation)：效果相同，何者成本更低成本-效果(costeffectiveness)：通过分析成本消耗后得到的效果来确定最有效地使用有限资源的方法，如TC1mg所需成本成本-效用(costutility)：QALYs质量调整生命年成本-效益(costbenefit)：干预措施所得到的效益，如减少死亡或发病而节约的资源转化为货币量表示的经济效益。通常用于政府分配医疗卫生资源时的决策使用适用于：中医药治疗的推广、医疗保险的制定多中心临床试验多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。

多中心临床试验特点：1.多中心临床试验提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。2.试验规模大，病例样本更具代表性。3.可以在较短的时间内招募到足够的病例。

多中心试验中易发生的问题

1.统一步调，绝不能各做各

2.保证质量，统一标准

3.数据的搜集、保管、与处理

4.中心间差异：中心数不宜过多

5.小样本偏倚：各中心不能少于20对多中心试验的规范要求试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。各中心同期进行临床试验。各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。加强监查员的职能。临床试验结束后，起草总结报告。多中心试验的规范要求八、临床试验的数据管理基本要求:完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。由统计学专业人员与数据管理员负责忠实于原始数据方便统计分析8.1数据管理的责任1.负责临床试验的统计学家2.有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道：建立数据库的方法原始CRF资料与数据库文件的一致性8.2数据管理计划指定一有资格的数据管理员CRF在数据管理前的检查详细的编码表方便记忆的变量名与文件名按需产生的派生变量(合计、平均、中位数等)录入数据的自动控制与逻辑检查CRF中文字信息的处理缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标)数据质疑方法及日志每个阶段数据管理的报告质量控制的细节，数据管理计划的修改或补充时间表时间管理软件与硬件数据格式的转换数据管理的中期报告8.3资料传输的轨迹原始数据及CRF的传交轨迹质疑数据的处理过程错误数据的更正、说明数据库交给统计学家后，发现错误如何处理不在数据库中的信息说明8.4软件与程序软件数据录入软件数据文件的结构及格式核查数据的软件及方法程序的检查录入数据程序的检查(包括屏幕设计)核查数据程序的检查数据格式转换程序的检查8.5技术问题双份录入人工核查(执行人、变量、容许错误率、处置办法)数据编码的检查错误数据的更正方法与说明数据的差异性检验8.6数据的安全性问题数据锁定，确保安全，备份数据稽查时间、轨迹的文件说明使用数据库的权限存档8.7其他相关问题确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员数据列表揭盲时间8.8关于数据库的报告需提供如下信息：关于数据库结构、域名的详细报告实验室数据的参考值范围用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明各阶段数据核查的错误率的详细报告未解决的质疑数据清单未在数据库更正的质疑数据或错误的说明电子版本数据库的存放位置说明8.9统计学家与数据管理员数据管理计划必须得到统计学家的认可；数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家；统计学家须在数据锁定前对数据进行检查；统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题应及时告知数据管理员；统计学家有责任在统计分析报告中说明数据库管理中遇到的问题。九、临床试验的统计分析统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；9.1统计分析计划必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。例:注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验的统计分析计划。统计分析计划例注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照

II期临床试验统计分析计划病例数及脱落情况人口统计学基线情况有效性分析安全性分析(安全性数据集)根据II期临床试验结果估计

III期临床试验的样本含量9.2.1性别分布的比较(确切概率)9.2.2年龄的比较(t检验)9.2.3体重的比较(分性别)(t检验)9.2.3身高的比较(分性别)

(t检验)

9.3.1既往史积分的比较(t检验)9.3.2开始用药距发病时间的比较(t检验)9.3.3梗塞面积的比较(t检验)9.3.4疗前ESS评分的比较(t检验)9.3.5疗前ADL评分的比较(t检验)9.2结局测量患者自我报告结局的重要性受到重视与健康相关的生活质量(如SF36)

功能状态心理状态总体感受、疼痛、抑郁、焦虑、生活满意度个体自定义的预期治疗目标(目标获取度量表化测量)系统疗效(systemeffect)与组分疗效(componenteffect)终点与替代结局成本：费用、住院时间、病休时间9.3结局测量中盲法的应用需要盲法测量的结局：

主观症状：如疼痛等。不需要盲法测量的结局：

死亡、心肌梗塞、血糖水平、血压、总胆固醇9.4意向性分析原则1.全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：根据意向性处理（Intention-to-t