2021晚钠电流抑制剂与心房颤动的研究进展

2021晚钠电流抑制剂与心房颤动的研究进展心房颤动(atrialfibrillation,AF)是临床上最常见、危害最大的复杂性心律失常之一，其发病率随年龄的增长而不断升高［1］,其高发的血栓栓塞并发症明显增加了患者的致残、致死率,给患者的日常生活造成了严重的影响和沉重的经济负担23］。诊断为AF的患者需要长期口服抗凝药物，甚至需行左心耳封堵术以降低血栓形成与卒中风险⑷。在临床上抗心律失常药物的使用因为药物安全性问题受到了一定程度的限制，射频消融术的远期疗效有待进一步评价，目前亟待明确AF的发生机制及治疗AF的有效方法。最近的实验和临床硏究表明，晚钠电流(latesodiumcurrent,INaL)与AF的发生发展密切相关［5,6］,INaL的异常增强是钠通道活动异常引发心律失常的重要原因之一。抑制INaL有望进一步揭示AF的发生机制，并成为AF防治药物的新选择。现就此相关硏究进展情况作一综述。一、INaL通道特征(—)生理特征在心脏组织中，当心肌细胞膜去极化达到阈电位时，钠通道开放，从而产生动作电位(actionpotential,AP)的升支(动作电位0期)。在正常情况下，心肌细胞钠通道(Nav1.5)激活后会很快失活，通道关闭后，不再有Na+流入细胞。经过一定时间后，通道由失活状态又恢复到原来的静息状态，以应对下一次的激动。然而在生理条件下，也有很少数的钠通道，激活后不完全失活，即通道关闭不完全，而出现Na+的持续内流,这种少量持续的内流称为INaL正常心肌细胞的INaL幅度仅有30~50pA,称生理性或内源性INaL。INaL由NaV1.5所编码，它参与维持AP的平台期，但是这时的INaL电流较弱，对动作电位影响不大。然而，病理情况下，钠通道活动的不完全失活增强，可出现不同程度的増大，甚至增大至5倍⑺。随着INaL增强,AP期间Na+不断向细胞内流入内向电流加大,动作电位时程(Actionpotentialduration,APD)延长，因而导致早发后除极(earlyafterdepolarization,EAD)的发生⑻。(二)病理特征在临床很多病理情况下，INaL可以异常增强，例如心力衰竭、LQT3患者、心肌缺血、缺氧等。这些增强的INaL,在促进EAD、延迟后除极及T波电交替的形成过程中起着重要作用，进而可触发心律失常［9］。硏发特异性INaL抑制剂对于抗心律失常的药物治疗意义重大。近年来硏究证实NaV1.5门控至少存在3种改变，从而会增加INaL的产生［10］。此外,INaL与SCN5A(Nav1.5)基因密切相关⑴］。SCN5A基因参与编码的娅基和SCN1B编码的口亚基共同组成电压依赖式钠通道，其中娅基是功能单位，P亚基是辅助亚基和调节单位。SCN5A基因突变会导致INaL异常增强，其作用机制可能是娅基表达下降，而口亚基的表达保持不变,使0®基与P1亚基的相互作用失衡，其中，表达量相对较高的门亚基通过对0®基正向调节作用而导致INaL异常增强［12］。INaL的异常増强可引起心肌细胞AP异常、钙超载，导致Na+与Ca2+动态平衡失调，进而导致严重心律失常的发生［13］,因此对于INaL的抑制可以成为治疗心律失常的新方法。二、INaL増强与AF(-)INaL增强与AF密切相关心脏INaL已越来越多地与AF的发生有关，INaL被认为是抗心律失常的靶点［14］。目前关于INaL増强致房性心律失常的发生机制硏究远不如室性心律失常研究得充分，房性心律失常主要发生于APD及有效不应期(EffectiveRefractivePeriod,ERP)缩短的情况下，与延迟后除极(delayafterdepolarization,DAD)增大有关［15］o尽管INaL幅度较小，但持续几百毫秒JNaL的较小増加就可以使平台期显著延长，胞内Na+浓度增加可使钠泵和Na+/Ca2+交换体(NCX)活性増加,导致细胞内钙超载以及酸碱微环境改变和净外向电流,细胞内钙超载可引起自发性钙释放(钙激发钙释放)导致舒张期压力增加、4相Na+内流增加以及膜电位振荡,可诱发DAD、EAD的发生进而导致心律失常发生［16］。INaL増强可以延长APD并促进EAD［17,18］。EAD和触发的心房活动构成了AF发生和持续的病理机制［19］。因此，INaL増强这种致心律失常的触发因素可能会在AF发生中发挥重要作用。（二）可能机制探讨INaL的增加和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin-dependentproteinkinaseII,CaMKII）的激活与AF的发生密切相关。CaMKII也可以使Navi.5磷酸化，进一步增加INaL,在抑制AF方面，而且CaMKII抑制剂和INaL抑制剂联合应用可能优于单用其中一种抑制剂。Liang等［20］硏究了CaMKII抑制剂和INaL抑制剂联用对银莲花毒素II（ATX-II,—种INaL增强剂）诱导的AF的影响。结果表明，CaMKU抑制剂和INaL抑制剂联用可显著减少ATX-II诱导出现AF的可能性。Onal等［21］认为INaL増强在心律失常维持底物存在的条件下（如，APD缩短、纤维化或细胞间解偶联）可能增加对房性心律失常触发的易感性，INaL对调节心房离子通道平衡和CAMKII具有重要作用；他们通过建立数学硏究模型证实CAMKII依赖的INaL的增加促进了心房肌细胞内Na+和Ca2+的积累以及増强Na+-Ca2+交换电流（INCX）的活性，而INCX是连接CAMKII依赖的INaL与细胞内Ca2+平衡失调，促进AF发生的关键节点。同样，Fischer等［22］认为INaL通过激活CAMKII和PKA途径对心房肌Ca2+稳态有明显的影响。他们还发现，与窦性心率相比，AF患者的心肌细胞中CAMKII活性増加和INaL明显增强,在AF患者的心房肌细胞中，抑制INaL.CAMKII或PKA可减少肌浆网-Ca2+外流。Zhang等⑸认为AF的发生与老年男性睾酮水平下降有一定相关性，而INaL增强可能在AF发病机制中发挥作用，他们在动物实验中硏究证实，睾酮缺乏可导致INaL增强、AP复极延长和对AF的易感性增加。阻断INaL有助于防止去势小鼠AF的发生。三、INaL抑制剂与AF(—)INaL抑制剂的作用机制选择性INaL抑制剂能缩短APD,不延长心房ERP,可抑制由于心房INaL增强诱发触发活动而产生的AF,具有减少阵发AF发作频率或预防复发的作用，并且无致心律失常作用［23］。在诸多动物和临床实验研究中已经证实,抑制INaL能够减少AF发生，而且安全性较好，为将来临床应用INaL抑制剂防控AF提供可靠的依据。Carneiro等［24］在闭胸麻醉的实验动物猪中,应用心包内注射乙酰acetylcholine,ACH),随后再注入肾上腺素的方法诱发AF,在这种不需要电刺激新的AF模型中，他们的硏究结果证实选择性INaL抑制剂GS-967可抑制自发性AF的发生。由于这种作用方式对心肌收缩的影响很小，无负性肌力作用,比当前抗AF药物更有优势。Pezhouman等［25］认为急性氧化应激时易发生AF,但发生的机制尚不明确,且药物治疗效果不理想，他们经过研究发现CaMKII的氧化激活可促进对INaL抑制敏感的老年纤维化心房EAD介导的触发性AF。应用INaL的特异性阻滞GS-967可有效抑制AF。抑制INaL可提供抗氧化治疗仍不理想的AF患者防治的新策略。（二）当前几种INaL抑制剂雷诺嗪是一种新型的抗缺血性药物,其电生理特性主要是抑制INaL和心房选择性早期IN%然而，关于其在整体动物实验中对心房扑动（atrialflutter,AFL）和AF的疗效和作用机制的数据有限。基于此，Aidonidis等［26］探讨ACH诱发的兔房性快速心律失常模型中雷诺嗪的电生理机制。研究表明,雷诺嗪通过抑制ACH在整体家兔体内诱发AFL/AF的诱导性而发挥抗心律失常的作用。其作用可能主要与引起心房电兴奋性降低和心律失常发生障碍有关。Yuriivna等［27］报道了1例雷诺嗪对中年女性微血管性心绞痛和持续性左束支传导阻滞、AF患者的疗效，在接受雷诺拉嗪每日1000毫克，持续1个月后，患者动态心电图监测显示左束支传导阻滞和AF也消失了。结果表明，雷诺嗪作为一种抗心肌缺血、抗心律失常的药物具有很高的疗效。我们的荟萃分析总结了近期发表的关于雷诺嗪在AF预防和复律中的作用的8个大规模随机对照实验（RCTs）的结果［28］,分析结果表明，雷诺嗪可以有效预防AF,它还可以増加胺碘酮对近期发作的AF的转复效果。但需要更大规模的RCTs,在不同的临床情况下进行长期随访，以进一步阐明雷诺嗪对AF治疗的影响。Eleclazine(以前称为GS-6615)是一种新的选择性INaL抑制剂，目前正在进行治疗心律失常的临床试验。Fuller等［29］在实验猪动物模型中,以肾上腺素单用或者联合ACH来诱发房性早搏(atrialprematurebeatszAPBs)或AF,探讨应用INaL抑制剂Eleclazine是否对APBs和AF具有保护作用。结果显示Eleclazine能够抑制实验动物中APBs和AF的发生。Justo等［6］也在动物实验中证实，应用心脏INaL选择性抑制剂Eleclazine,能够保护肾上腺素致心肌缺血动物模型免受缺血诱发AF的易损性，减少心房和心室的复极异常，而不产生负性肌力作用。以上动物实验说明选择性INaL抑制剂Eleclazine可能在AF治疗方面具有较好的临床效果，并且安全性良好，具有较高的临床应用价值。另外，近年来发现中药制剂稳心颗粒能够选择性阻滞INaL,抑制触发的心律失常。Tian等［30］认为稳心颗粒能有效缩短QRS时程和Q-T间期，通过调节不同的离子通道包括INa和INaL等，来减少AF和室性心律失常的发生。研究发现关附甲素在兔AF模型中具有拮抗AF的作用,其作用机制可能是对心房离子通道，尤其是INaL的选择性抑制作用，该发现也为中草药选择性INaL抑制剂防治AF提供了新的证据［31］。四、展望AF的患病率在过去的几十年中随着我国人口老龄化而增加,老年AF患者由于知晓率及治疗率低,该类人群的规范化治疗仍面临巨大挑战。近年来随着基础和临床研究的深入，心脏INaL的电生理学特性及发生机制可能与AF的发生密切相关，抑制INaL能够明显的减少细胞内钠和钙，减少钙调节的触发活动进一步发挥抗AF作用，已成为抗心律失常治疗的新的靶点。选择性INaL抑制剂是一类有较好治疗作用的新型抗心律失常药物，尤其对局灶性、快速