GMP培训资料-中国欧盟GMP的异同

中国/欧盟GMP的异同邓海根SDA培训中心兼职教授江苏无锡华瑞制药有限公司内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范与欧盟GMP的异同参考文献背景说明中国药品出口占比例很小，主要是原料药。制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，进不了先进工业国的市场中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理则按制剂处理原料药已执行ICH的Q7A-原料药GMP指南原料药进欧洲市场COS-欧洲药典适用性认证或EDMF/ASMF中药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规本节提供一些基础资料欧盟及其成员国欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于1951年，当时只有法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡6个国家。去年5月1日，《欧盟》完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等10国正式成为欧洲联盟的成员。欧盟成员国现有25个国家，人口约4.5亿，经济总量与美国不相上下。加入欧盟的条件根据1993年欧盟首脑会议制定的标准，候选国必须满足如下要求：一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护多数人的利益有一个运作良好的市场经济执行欧盟的规定、标准和政策简言之，就是政治民主化、经济市场化加入欧盟的条件-续加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、法规纳入欧盟的标准而欧盟的各种立法共有8万页之多GMP只是沧海一粟中国的药品，要进欧洲市场，必须研究欧盟的GMP和产品注册技术要求与注册/GMP相关的机构-1EMEA：TheEuropeanMedicinesAgency欧洲药品局CHMP：CommitteeforMedicinalProductsforHumanUse人用药品委员会与注册/GMP相关的机构-2CVMP：CommitteeforMedicinalProductsforVeterinaryUse兽药委员会HMPC：TheCommitteeonHerbalMedicinalProductswasestablishedin2004植物药品委员会（2004年成立）这个委员会对传统植物药提供科学的见解PIC/SThePharmaceuticalInspectionConvention药品检查条约（国家组织）PharmaceuticalInspectionCo-operationScheme药品检查合作计划（技术权威）现这二个“精兵简政”，联合办公（统称PIC/S）是国家及药品检查主管权威间的2个国际性工具他们共同积极并建设性地推动在GMP领域中的合作。PIC/S历史PIC药品检查条约组织，1970年由10个国家创建：Austria,Denmark,Finland,Iceland,Liechtenstein列支敦士登,Norway,Portugal,Sweden,SwitzerlandandUnitedKingdom.Australia澳大利亚是1993年PIC药品检查条约的最后一个成员

PICScheme药品检查合作计划于1995创建，同年与条约组织联合办公，成为PIC/SPIC/S成员因历史原因，不局限于欧洲国家PIC/S现有27个成员国CANADAAUSTRALIA主要成员AUSTRALIA LIECHTENSTEINBELGIUM NETHERLANDSCANADA NORWAYCZECHREPUBLIC PORTUGALDENMARK ROMANIAFINLAND SINGAPOREFRANCE SLOVAKREPUBLICHUNGARY SPAINICELAND SWEDENIRELAND SWITZERLAND(X2)ITALY UNITEDKINGDOMPICGERMANYPIC/S的基本情况始于1995年11月2日药事主管部门之间非官方组织建立网络、建立相互间的信任交流GMP方面的信息及经验为检查员建立完善质量系统培训GMP检查员协调GMP国际标准药品条约组织成员全部加盟前，二者同步运行MainFeaturesofPIC/SCommencedoperatingon2Nov.1995AninformalarrangementbetweenAgenciesNetworkingandconfidencebuildingExchangeofinformationandexperienceonGMPDevelopmentofQualitySystemsforInspectoratesTrainingofinspectorsInternationalharmonisationofGMPConventionandSchemerunconcurrently(untilallPICmembersjoinPIC/S)二者的区别与联系PICScheme药品检查计划PIC药品检查条约Scheme（计划/方案/策划）Convention协定Aninformalarrangement非正式Aformaltreaty正式条约Hasnolegalstatus无法定地位Haslegalstatus法定地位BetweenHealthauthorities技术权威间Betweencountries国家之间Exchangeofinformation信息交流Mutualrecognitionofinspections检查互认ICH介绍ICH=TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)人用药品注册技术要求国际协调会80年代，欧共体（现欧盟）提出，先在欧洲试行统一注册技术要求，获得成功，此后与日本及美国讨论。1989年，WHO开始准备1990年创建ICHICH成员EuropeanCommission-EuropeanUnion(EU) 欧盟EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesandAssociations(EFPIA)欧洲制药工业联合会MinistryofHealth,LaborandWelfare,Japan(MHLW)日本卫生、劳动和福利部JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)日本制药企业协会USFoodandDrugAdministration(FDA)PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PhRMA)美国药品研究和生产企业协会ICH观察员Observers观察员：TheWorldHealthOrganisation(WHO)

WHOhomepage

TheEuropeanFreeTradeArea(EFTA),欧洲自由贸易区Swissmedichomepage

Canada,加拿大

HealthProductsandFoodBranch

内容提要背景药品生命周期的相关法规欧盟GMP概述我国GMP规范与欧盟GMP的异同参考文献药品生命周期的相关法规临床前阶段:化学药学毒理学一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究,50-100病例)三期(对照试验500-5000病例)药政审查(资料和工厂)生产/四期临床产品许可证临床阶段:商业化生产GLP经商销GCPGMPGSP批准/转正新药申请(报临床)/INDA报送药政批准新药申请(报生产)/NDA报送药政医院/消费者GUPGMP/GCP药政检查生产许可证药品注册与GMP检查的关系在欧洲，给制剂厂发MarketingAuthorization，相当于我国的制剂生产批文原料药不发注册证，只有EDMF/ASMF的编号/批准书或欧洲药典适用性COS/CEP证书GMP跟注册走，无制剂品种，没有注册问题可言产品批准注册前，要审核所用原料的资料，此资料按ICHCTD和Guideline上报现场检查专家带着注册资料的审核意见和药厂GMP检查方面的问题进行现场GMP检查制剂的注册的3种形式集中审评：高风险药品，如生物制品，报欧洲药品局EMEA，一旦批准，全欧认可主审国审评：如先向德国申请，如产品到瑞典或芬兰等其它国家，材料审核合格后，还应交辅审国审评；独立审评：是即产品只有在某一个国家销售，只此只报一个国家。这些均是由制剂厂提出申请，原料药厂不得到批件，只得到EDMF/ASMF的编号或COS/CEP证书，当然这也是一种认可。国际上制药业遵循的法规/指南制剂：欧盟新版GMP指南原料：原料药GMP指南（Q7A）原料药标准互认，欧、美、日一致，也按这一标准上报材料，并按此标准对其它国家进行检查制剂：FDA对欧盟国家也需要GMP检查欧盟、FDA对无菌药品的检查十分严格欧盟GMP的依据CommissionDirective2003/94/EC,of8October2003,layingdowntheprinciplesandguidelinesofgoodmanufacturingpracticeinrespectofmedicinalproductsforhumanuseandinvestigationalmedicinalproductsforhumanuseReplacementofCommissionDirective91/356/ECof13June1991tocovergoodmanufacturingpracticeofinvestigationalmedicinalproducts.2003年10月8日，委员会指令2003/94/EC，下发了人用药品、人用临床研究药品的GMP指南，替代1991的版本******欧盟GMP-总则BASICREQUIREMENTS基本要求（通则）第一章QualityManagement质量管理第二章“ProductQualityReview-AdditiontoChapter1totheEUguidetoGoodManufacturingPractice”产品质量汇总分析第三章Personnel人员第四章PremiseandEquipment厂房和设备第五章Documentation文件和记录第六章Production生产第七章QualityControl质量控制第八章“OngoingStability-AdditiontoChapter6totheEUGuidetogoodManufacturingPractice“稳定性考察第九章ContractManufactureandAnalysis委托加工欧盟GMP-附录Annex1ManufactureofSterileMedicinalProducts无菌药品的生产Annex2ManufactureofBiologicalMedicinalProductsforHumanUseAnnex3ManufactureofRadioPharmaceuticalsAnnex4ManufactureofVeterinaryMedicinalProductsotherthanImmunologicalVeterinaryMedicinalProductsAnnex5ManufactureofImmunologicalVeterinaryMedicinalProductsAnnex6ManufactureofMedicinalGasesAnnex7ManufactureofHerbalMedicinalProducts植物药生产Annex8SamplingofStartingandPackagingMaterialsAnnex9ManufactureofLiquids,CreamsandOintmentsANNEXES欧盟GMP-附录续Annex10ManufactureofPressurisedMeteredDoseAerosolPreparationsforInhalationAnnex11ComputerisedSystemsAnnex12UseofIonisingRadiationintheManufactureofMedicinalProductsAnnex13ManufactureofInvestigationalMedicinalProductsAnnex14ManufactureofProductsderivedfromHumanBloodorHumanPlasmaAnnex15Qualificationandvalidation(July2001)确认和验证Annex16CertificationbyaQualifiedpersonandBatchRelease(July2001)Annex17ParametricRelease(July2001)参数放行Annex18Goodmanufacturingpracticeforactivepharmaceuticalingredients(July2001)注意：附件16有资格人员资质的确认和批的放行！！欧盟GMP-基本要求第一章质量管理第二章人员第三章厂房和设备第四章文件第五章生产（包括物料管理）第六章质量控制第七章委托加工和检验第八章投诉和产品撤回第九章自检质量的概念及责任基本概念：国际上采用《适用性质量》，我国目前正从《符合性质量》--即产品符合注册质量标准的要求向《适用性质量》过渡欧盟GMP：制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。实现这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内各个部门、不同层次的人员、供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。哲理和要素-方法欧盟的法规比较原则。他们有非法规的法规，这就是技术性指南，欧盟GMP指南有153页。在WHO指南中提到：应当将下述《指南》中内容看作通用性指导原则，《指南》的实施需因地制宜，但所用方法或手段对质量保证的有效性及适用性应予验证FDA无菌药生产指南-2004-09指出：企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规和条例的要求。哲理和要素-方法续Q7A:InthisGuidetheterm"should"itentifesrecommendations,thatwhenfollowed,willensurecompliancewithCGMP.Analternativeapproachmaybeusedifsuchapproachsatisfiestherequirementsoftheapplicablestatues.

在原料药Q7A引言中提到：本指南用“should-应当”一词来表示“只要遵循，一定能符合cGMP要求”的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。科学态度和科学管理是国际GMP的基本特征欧盟法规特殊要求药品生产必须符合GMP的要求制药企业必须向药事管理机构至少申报一名“资质认定人”--QualifiedPerson制药企业必须接受药政机构的检查注：欧盟的法律规定